10大在研抗肺癌藥物

在中國，肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都位居所有癌癥的前列，并且，已經(jīng)上市的藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足病人的需求。據(jù)統(tǒng)計目前全球有超過200種抗肺癌藥物處于臨床研究階段，綜合考慮治療效果、創(chuàng)新程度、銷售前景，新康界選取其中10個潛力最大的進(jìn)行盤點，這些藥物包括了新型的小分子激酶抑制劑、免疫治療藥物、抗腫瘤疫苗、新靶點的抗體偶聯(lián)藥物，其中也包含了一些國產(chǎn)藥物。

Canakinumab是一種人源化單克隆IL-1beta特異性抗體，對其他IL-1家族沒有結(jié)合能力，IL-1?是一個重要的調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白，活性過高可導(dǎo)致自身免疫紊亂，進(jìn)一步可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化等心血管問題。此藥已經(jīng)被批準(zhǔn)治療多種自身免疫疾病，2017年8月舉行的歐洲心臟病學(xué)會（ESC）上發(fā)布的Canakinumab抗炎血栓形成的結(jié)果研究(CANTOS)讓人們看到此藥預(yù)防治療肺癌的潛力。一項探索性分析顯示，服用此藥后肺癌發(fā)病率及死亡率顯著降低，在中位數(shù)為3.7年的隨訪后，肺癌的發(fā)生率降低了67%，而癌癥死亡率的明顯劑量依賴性風(fēng)險降低，達(dá)到了藥物劑量最高的51%。炎癥普遍被認(rèn)為和癌癥的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)，這項臨床研究結(jié)果有力的證明了這種觀點，同時，為人們提供了一種全新的潛在的癌癥預(yù)防和治療的方法。目前諾華已經(jīng)遞交申請，正式啟動專門評估Canakinumab預(yù)防肺癌風(fēng)險的3期臨床試驗。

Plinabulin是萬春藥業(yè)(BeyondSpring)開發(fā)的一種免疫治療藥物，它是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑，通過激活GEF-H1導(dǎo)致蛋白質(zhì)c-Jun的活化。激活的c-Jun進(jìn)入樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞核，上調(diào)免疫相關(guān)基因，進(jìn)而激活一系列相關(guān)基因，促進(jìn)樹突細(xì)胞（DC）成熟、T細(xì)胞活化和預(yù)防中性粒細(xì)胞減少。臨床前研究中已經(jīng)顯示，Plinabulin可防止由不同抗腫瘤機(jī)制的化療藥物引起的中性粒細(xì)胞減少。2018年的ASCO-SITC臨床腫瘤免疫學(xué)研討會上，萬春藥業(yè)公開了Plinabulin多項研究的積極數(shù)據(jù)，其中一項全球2/3期臨床試驗研究共募集了55例晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。試驗結(jié)果顯示Plinabulin（20毫克/平方米）與Neulasta相比，對嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時間（DSN）非常相似，4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率幾乎相同（15%比14%）。Plinabulin目前已經(jīng)開始準(zhǔn)備進(jìn)入III期臨床試驗，此外，還將進(jìn)行與PD-1抑制劑以及CTLA-4抑制劑等免疫治療藥物聯(lián)用的研究。

Ensartinib是由貝達(dá)藥業(yè)控股子公司Xcovery HoldingCompany LLC開發(fā)。Ensartinib是新一代ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase，間變性淋巴瘤激酶）抑制劑，ALK是一種受體酪氨酸激酶，與血液、間質(zhì)和實體三大類型腫瘤相關(guān)。體外研究有發(fā)現(xiàn)此藥對MET、LTK、ROS1和SLK等也有抑制作用。體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)Ensartinib的抑癌能力是傳統(tǒng)ALK抑制劑的10倍，而且對于導(dǎo)致克唑替尼耐藥的L1196M和C1156Y突變，Ensartinib也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性。最近披露的臨床研究結(jié)果顯示Ensartinib對于未經(jīng)ALK靶向治療的患者可達(dá)80%的有效率，無進(jìn)展生存時間為26.2個月。目前Ensartinib正在進(jìn)行國際多中心III期臨床研究。

馬來酸艾維替尼是由艾森醫(yī)藥研發(fā)的第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌，2014年9月獲得中國CFDA和美國FDA的臨床研究批件；2015年艾維替尼分別在中國和美國啟動Ⅰ臨床研究，成為第一個進(jìn)入中國臨床研究并同步開展美國臨床研究的自主創(chuàng)新藥物。至2016年初，在中國完成了I期臨床評估，收獲了預(yù)期效果，2016年8月25日，馬來酸艾維替尼獲CFDA Ⅱ/Ⅲ期臨床批件，獲得CDE的書面支持，確定了有條件批準(zhǔn)的注冊臨床方案。美國的臨床研究也在包括國際上最大的癌癥研究中心——美國安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）在內(nèi)的四大癌癥中心啟動，AC0010的臨床Ⅱ/Ⅲ期研究預(yù)計將在2017年完成，但截止目前艾森醫(yī)藥方面還沒公布臨床研究結(jié)果，也讓人對此藥的前景產(chǎn)生了疑問。

Avelumab是一種靶向PD-L1的人源性Ig-G1單克隆抗體，為默克、輝瑞及禮來共有，在美國已獲批用于治療轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌以及晚期膀胱癌，實際上它最初被開發(fā)用于NSCLC的治療，在PD1抗體Opdivo, Keytruda相繼被批準(zhǔn)治療NSCLC的情況下，人們有理由相信PD-L1抗體也可能獲得相似的治療效果。實際上早期的研究結(jié)果支持人們這種想法：Avelumab在一項名為JAVELIN研究早期臨床研究中，結(jié)果顯示中位隨訪13周，Avelumab的ORR為22.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為17.6周。但是好景不長，2018年2月默克/輝瑞宣布avelumab的III期JAVELIN Lung 200研究未能到達(dá)主要終點：Avelumab作為二線療法相比多西他賽未能顯著改善PD-L1陽性（PD-L1表達(dá)水平≥1%）患者的總生存期（OS）。不過值得安慰的是，對于PD-L1高表達(dá)（≥50%，占入組人數(shù)40%）和PD-L1強(qiáng)表達(dá)（≥80%，占入組人數(shù)30%）的患者，Avelumab對OS的改善效果優(yōu)于多西他賽。因此有理由相信默克/輝瑞將會改變臨床研究方案，繼續(xù)推進(jìn)Avelumab在肺癌方面的應(yīng)用。

Dacomitinib是輝瑞開發(fā)的一種第二代泛-人類表皮生長因子受體（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），與第一代TKI相比第二代的優(yōu)勢在于一步促進(jìn)藥物與EGFR網(wǎng)絡(luò)形成共價結(jié)合，從而不可逆地、完全中斷信號傳導(dǎo)，帶來持續(xù)且廣譜的抗癌活性。2018年4月FDA已受理Dacomitinib的新藥申請，用于攜帶EGFR激活突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，F(xiàn)DA針對此次申請授予了優(yōu)先審查資格。此次提交申請是基于一項關(guān)鍵性III期臨床研究ARCHER-1050的積極數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示，采用雙盲獨立中央審查，與Gefitinib治療組相比，Dacomitinib治療組無進(jìn)展生存期（PFS）實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著和臨床意義的延長（14.7個月 vs 9.2個月）、死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著降低了41%，達(dá)到了研究的主要終點。今年ASCO年會上，輝瑞又公布了ARCHER 1050的第二個終點，數(shù)據(jù)顯示，Dacomitinib組的中位OS為34.1個月，相較對照組的26.8個月，改善超過7個月。在30個月時，Dacomitinib組的生存率為56.2％，而對照組為46.3％。這些數(shù)據(jù)大大增加了Dacomitinib最終獲批的可能性。

Lorlatinib(洛拉替尼)是輝瑞公司開發(fā)的一種新型、可逆、強(qiáng)效ATP-競爭性小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用，被稱為第三代ALK抑制劑，比起現(xiàn)有的ALK抑制劑，Lorlatinib潛在的優(yōu)勢在于血腦屏障通透性更高，且對TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好。2017年4月，Lorlatinib被FDA授予突破性藥物資格，用于既往接受過一種或多種ALK抑制劑治療，治療后疾病進(jìn)展的、ALK陽性、轉(zhuǎn)移性NSCLC。這一資格的授予是基于一項正在進(jìn)行的1/2期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)：在41例患者接受Lorlatinib治療的ALK陽性患者中總應(yīng)答率為46%，3例患者實現(xiàn)完全應(yīng)答，16例患者實現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個月，2017年10月，輝瑞公布了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗完整數(shù)據(jù)，實驗結(jié)果顯示該藥物在治療ALK陽性和ROS1陽性的晚期NSCLC患者的肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移上顯示出有臨床意義的活性。目前III期臨床研究正在進(jìn)行中。

TG4010是法國生物公司Transgene開發(fā)的一種治療性抗腫瘤疫苗，它的本質(zhì)是一種編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和白細(xì)胞介素2（IL-2）的重組修飾牛痘病毒的懸濁液，其中MUC1能夠提供抗原刺激介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答，同時病毒載體用來增加免疫應(yīng)答。2017年4月BMS與Transgene達(dá)成臨床合作協(xié)議，雙方將進(jìn)行Opdivo（Nivolumab）聯(lián)合TG4010疫苗及標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療低水平或陰性PD-L1的非小細(xì)胞肺癌的安全耐受及有效性評估研究試驗。該2期臨床研究的試驗?zāi)繕?biāo)包括腫瘤客觀緩解率、疾病的控制情況。另外，試驗還會評估組合療法的安全耐受性及其它療效指標(biāo)達(dá)成情況。該項多中心、單臂試驗預(yù)計將在2018年取得前期數(shù)據(jù)。此次臨床項目的申辦人是Transgene，由于前期TG4010聯(lián)用化療的大型臨床2b試驗獲得了成功，Transgene對TG4010未來的臨床研究以及最終的批準(zhǔn)上市都很有信心。

TPX-0005(洛普替尼)是由TP Therapeutics公司研發(fā)的所謂的“第四代ALK抑制劑”。與之前的ALK抑制劑相比它有以下幾個優(yōu)點：

1.廣譜性：同時抑制ALK、ROS1和TRK，可以針對包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R在內(nèi)的多種突變。

2.TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構(gòu)使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點有效結(jié)合，并且避免ATP結(jié)合位點之外的突變造成的空間位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。

3.TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強(qiáng)大穿透血腦屏障能力。

2017年6月，F(xiàn)DA授予TPX-0005孤兒藥資格，用于治療攜帶ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究試驗階段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實體瘤患者群體中評估安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。

Rova-T是一種抗體偶聯(lián)藥物，全名Rovalpituzumab tesirine，靶向一個叫做DLL3的蛋白。DLL3在包括小細(xì)胞肺癌的多種腫瘤中都有表達(dá)，相對于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)更加難治，研發(fā)中的新藥更少，最近30年沒有突破性的藥物。因此，Rova-T 的出現(xiàn)讓人們看到大幅度改善SCLC預(yù)后的希望。Rova-T是艾伯維從Stemcentryx收購獲得，收購總價格達(dá)到了驚人的98億美元，包括一次性支付58億美元，以及40億美元的里程碑支付款。如此高的收購價格在縱觀整個制藥行業(yè)都非常罕見。2016年6月公布的臨床數(shù)據(jù)也頗符合人們的高預(yù)期：對小細(xì)胞肺癌的臨床有效率高達(dá)38%，臨床獲益率高達(dá)89%；然而2018年3月份公布的三線小細(xì)胞肺癌研究的中期結(jié)果卻遭遇了滑鐵盧，有效率僅為16%，遠(yuǎn)低于40%的預(yù)期，這也使得艾伯維放棄了FDA的加速批準(zhǔn)計劃。不過艾伯維方面依然有信心，他們相信Rova-T作為SCLC患者一線或二線療法或能帶來令人滿意的結(jié)果，同時Rova-T作為其他DLL3突變腫瘤患者的研究也在進(jìn)行中。