在小鼠腸道中使用寄生蠕蟲的實驗令人吃驚地揭示出一種新的傷口修復形式，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于科學家們開發(fā)出增強身體的傷口自然愈合能力的方法。
長期以來，人們一直認為，成體干細胞導致腸道和皮膚等組織中的傷口愈合，但是在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)當寄生蠕蟲侵入小鼠腸壁時，腸道作出的反應是重新激活之前在胎兒組織中觀察到的一種細胞類型生長。相關研究結果發(fā)表在2018年7月5日的Nature期刊上，論文標題為“Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche”。
圖片來自Ysbrand Nusse。
論文共同通信作者、加州大學舊金山分校人類遺傳學教授Ophir Klein博士說，“我對其他組織中不存在類似的機制感到吃驚。就我們理解哺乳動物身體如何能夠修復損傷而言，這一發(fā)現(xiàn)可能是顛覆性的。這給我們提供了一個新的目標?！?/span>
腸道中的成體干細胞對維持消化道現(xiàn)狀是至關重要的。腸壁由上皮細胞組成，這些上皮細胞吸收營養(yǎng)物并產(chǎn)生保護性粘液。這些細胞每隔幾天被位于腸道隱窩底部的干細胞替換掉。人們預計這些相同的干細胞也可能有助于修復腸道中的損傷。
時間、血液循環(huán)、細菌、運動、濕氣和任何其他的因素都能夠有助于由創(chuàng)傷、外科手術或意外造成的傷口修復。盡管有如此多不同的因素參與傷口愈合，但是讓常見的外傷成功地愈合仍然是一種臨床挑戰(zhàn)；內(nèi)部傷口也經(jīng)證實是難以治療的。
為了探究這個話題，Klein實驗室研究生Ysbrand Nusse與加州大學舊金山分校腸道免疫學家Richard Locksley博士（另一名論文共同通信作者）實驗室的博士后研究員Adam K. Savage聯(lián)手開展研究。
對Locksley來說，寄生蟲-宿主關系是想要在現(xiàn)實世界中理解其基礎生物學特性的研究人員的一種理想的研究系統(tǒng)。比如，Locksley實驗室在另一項新的研究中證實利用寄生蠕蟲感染揭示出被稱作簇細胞（tuft cell）的罕見腸道細胞的之前未知的信號轉導能力，并證實這種信號轉導能力在檢測寄生蟲和重塑腸道組織從而阻止未來的寄生蟲再次入侵中發(fā)揮著關鍵性的作用。相關研究結果于2018年6月7日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling”。
Locksley鼓勵Nusse和Savage使用天然系統(tǒng)而不是人工模型或體外培養(yǎng)的細胞來研究干細胞在傷口愈合中的作用，因此他們利用一種被稱作多形螺旋線蟲（Heligmosomoides polygyrus）的微小線蟲感染小鼠。Locksley 說，“這種寄生蟲存在于舊金山市金門公園的許多小鼠體內(nèi)，而且其他任何地方都有野生小鼠。它是腸道中自然進化出的一種相互作用。”
來自諸如多形螺旋線蟲之類的寄生蟲的幼蟲侵入小鼠腸道內(nèi)壁，將它們自己埋藏在那里進行發(fā)育。根據(jù)這個領域的一個流行觀點，科學家們會預測出于對此作出的反應，附近的干細胞會增加它們的生產(chǎn)力并修復由這種寄生蟲產(chǎn)生的傷口。
相反，在這種寄生蟲感染的區(qū)域，干細胞存在的跡象完全消失了；應當由常規(guī)的干細胞程序中的一個基因表達的熒光標記物消失了。然而，即便在這個區(qū)域沒有鑒定出干細胞，遭受損傷的組織也比以往更快地再生。Locksley說，“與所有偉大的項目一樣，第一個觀察結果就是：'這是毫無道理的’?！?/span>
這些研究人員花了數(shù)年時間來試圖解決這個謎團。經(jīng)過一系列錯誤的開始和死胡同后，他們最終注意到一個不同的基因（即Sca-1）重新激活。他們對Sca-1蛋白進行抗體染色，結果發(fā)現(xiàn)在干細胞基因消失的地方，一種不同的基因程序被激活了，這類似于小鼠腸道在子宮內(nèi)發(fā)育的方式。Klein說，“為了修復損傷，腸道重新利用一種胎兒狀態(tài)。”
這些研究人員想知道重新激活這種胎兒基因程序是否是對寄生蟲感染作出的特異性反應，或者它是否可能是應對多種腸道損傷的一種通用策略。進一步的實驗證實利用輻射關閉腸道干細胞或者通過遺傳手段靶向破壞它們都會引發(fā)相同的反應：盡管不存在可檢測到的干細胞活性，但是未分化的組織仍然快速地生長。
鑒于腸道損傷能夠快速地導致細菌感染和其他的嚴重癥狀，Locksley猜測這些研究結果揭示出重新激活發(fā)育機制旨在盡可能快遞產(chǎn)生新的組織---在腸道組織損傷的情況下，作出的最佳反應可能僅是盡快地封閉傷口。
Locksley說，“這種胎兒基因程序會非?？斓胤忾]傷口?！敝?，一旦這種急性損傷得到修復，腸道就可能恢復正常的干細胞程序，從而產(chǎn)生執(zhí)行特定功能的分化細胞。
“我認為這好比于兩棲動物的再生方式”，Nusse解釋道，當兩棲動物失去肢體時，它會形成大量細胞，這些細胞似乎可逆轉它們的成熟的分化狀態(tài)并恢復胎兒時的再生能力，“哺乳動物不被認為是這樣做的，但是在遭受損傷后，腸道似乎能夠重新激活這些發(fā)育程序?！?許多其他的受損組織能夠在恢復產(chǎn)生特定的成體細胞之前能夠快速高效地進行廣泛修復，從而開辟了治療機會。比如，開發(fā)賦予控制在胎兒基因程序和成體基因程序之間進行切換的能力的療法可能為管理炎癥性腸?。↖BD）等疾病提供新的策略。 已有研究表明腸道寄生蟲的存在能夠阻止IBD等疾病，而且患有這種疾病的人甚至有意地利用寄生蟲作為一種非傳統(tǒng)療法感染他們自己。Klein 說，“也許如果我們能夠弄清楚為什么這種治療可以幫助一些人，那么我們就可能找出一種不那么令人厭惡的醫(yī)學方法來治療這些人?！?/span>
原始出處：
Ysbrand M. Nusse, Adam K. Savage, Pauline Marangoni et al. Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche. Nature, 5 July 2018, 559(7712):109–113, doi:10.1038/s41586-018-0257-1
Christoph Schneider, Claire E. O’Leary, Jakob von Moltke et al. A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling. Cell, Published online: 7 June 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.014
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