CAR-T細(xì)胞療法（CAR-T therapy）---利用經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞---已經(jīng)證實(shí)是當(dāng)其他治療方法都失敗時的一種有前途的選擇。然而，當(dāng)前并沒有一種適合所有人的CAR-T細(xì)胞療法，每名患者都需要定制他們自己的CAR-T細(xì)胞。
圖片來自Ye Li from Department of Medicine, Division of Regenerative Medicine, Moores Cancer Center and Sanford Consortium for Regenerative Medicine, University of California San Diego。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校和明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員報道利用人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, iPS細(xì)胞）培養(yǎng)出的并且以與CAR-T細(xì)胞相似的方式加以修飾的自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK細(xì)胞）在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。這一結(jié)果就為開發(fā)出無需為每名患者進(jìn)行定制的“現(xiàn)成”免疫療法鋪平道路。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月28日在線發(fā)表Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Human ipsC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity”。
對美國加州大學(xué)舊金山分校癌癥免疫學(xué)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Lewis Lanier（未參與這項(xiàng)研究）而言，這些發(fā)現(xiàn)可作為概念驗(yàn)證，“你能夠獲得ips細(xì)胞，并且實(shí)際上利用它從中獲取所需的產(chǎn)品”。
論文通信作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞治療主任Dan Kaufman 說，NK細(xì)胞在腫瘤監(jiān)測中發(fā)揮著重要的作用，這就提供了一個優(yōu)于T細(xì)胞的關(guān)鍵優(yōu)勢，這是因?yàn)樗鼈儫o需腫瘤特異性的細(xì)胞表面受體就能殺死一些癌細(xì)胞，這意味著它們能夠在許多患者身上發(fā)揮作用。他說，“我的NK細(xì)胞將會殺死你的腫瘤細(xì)胞，反之亦然?！?nbsp;
CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)過程為通過收集患者的T細(xì)胞并對其進(jìn)行基因修飾，從而讓T細(xì)胞表達(dá)所謂的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR），這些CAR可指導(dǎo)它們摧毀癌細(xì)胞。去年，美國FDA批準(zhǔn)了兩款這樣的免疫療法，如諾華公司的Kymriah和Kite制藥公司（Kite Pharma）的Yescarta。
在一些臨床試驗(yàn)（Blood, doi:blood-2013-10-532531; Cancer Immunology Research, doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0118）中，從外周血或臍帶血中分離出的未經(jīng)修飾的NK細(xì)胞也已經(jīng)證實(shí)可有效地抵抗急性髓性白血?。╝cute myelogenous leukemia, AML），并且一些臨床試驗(yàn)已開始測試表達(dá)CAR的NK細(xì)胞（CAR-NK細(xì)胞）在治療其他的血癌類型上的療效。Kaufman解釋道，但是開發(fā)一種利用干細(xì)胞獲得NK細(xì)胞的方法將使得科學(xué)家們產(chǎn)生“數(shù)十萬個標(biāo)準(zhǔn)化的劑量”。Kaufman從開發(fā)細(xì)胞免疫療法的生物制藥公司Fate治療公司（Fate Therapeutics）獲得研究經(jīng)費(fèi)，并擔(dān)任該公司的顧問。
在這項(xiàng)新的研究中，Kaufman及其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出9種靶向間皮素（mesothelin）的CAR構(gòu)造體，其中間皮素是一種在許多人類癌癥中表達(dá)的抗原。在測試這些CAR在體外摧毀癌細(xì)胞的效果后，他們選擇出最有效的CAR構(gòu)建體，在人iPS細(xì)胞中表達(dá)它們，隨后將ips細(xì)胞分化為NK細(xì)胞。
Kaufman團(tuán)隊(duì)通過將人卵巢癌細(xì)胞移植到免疫系統(tǒng)受到抑制的小鼠中來構(gòu)建出小鼠模型。他們隨后將CAR-NK細(xì)胞灌注到這些小鼠體內(nèi)，而且為了進(jìn)行比較，也利用CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了同樣的研究。
這些研究人員使用生物發(fā)光成像監(jiān)測腫瘤。他們指出，與接受不表達(dá)CAR的NK細(xì)胞灌注的對照小鼠相比，接受人ipsC衍生的CAR-NK細(xì)胞治療的小鼠和接受CAR-T細(xì)胞治療的小鼠在21天后都具有縮小的腫瘤。
Kaufman吃驚地發(fā)現(xiàn)，與接受CAR-NK細(xì)胞治療的小鼠相比，接受CAR-T細(xì)胞治療的小鼠看起來狀況更糟糕：它們的肝臟、肺部和腎臟等器官遭受損傷，而且它們體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子增加了。Kaufman說，“接受CAR-T細(xì)胞治療的小鼠最終會生病，體重減輕，并且出現(xiàn)毒副作用，而接受CAR-NK細(xì)胞治療的小鼠卻沒有出現(xiàn)這樣情況?！?nbsp;
他補(bǔ)充道，“NK細(xì)胞似乎沒有與CAR-T細(xì)胞一樣的毒性”，并猜測CAR-NK細(xì)胞療法可能要比CAR-T細(xì)胞療法更加安全，后者有時導(dǎo)致不良副作用，比如患者血液中的細(xì)胞因子水平升高。
西班牙約瑟-卡雷拉斯研究所（Josep Carreras Institute）博士后研究員Beatriz Martín Antonio并不認(rèn)為這些結(jié)果提示著CAR-NK細(xì)胞療法更加安全。她認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法的毒性可能歸于人細(xì)胞攻擊小鼠免疫系統(tǒng)，畢竟這是物種特異性的差異。她補(bǔ)充道，應(yīng)當(dāng)利用來自小鼠的經(jīng)基因改造后表達(dá)CAR的細(xì)胞重復(fù)相同的實(shí)驗(yàn)。
美國加州大學(xué)戴維斯分校皮膚病學(xué)與內(nèi)科學(xué)主任William Murphy教授擔(dān)心將干細(xì)胞分化為NK細(xì)胞所需的遺傳修飾可能會產(chǎn)生不良副作用。他說，“你修飾的東西越多，你的遺傳操作就越多，出現(xiàn)錯誤的可能性就會越大。至于為何ips衍生的NK細(xì)胞優(yōu)于任何其他類型的NK細(xì)胞，這確實(shí)需要經(jīng)過仔細(xì)的審查?！?/span>
Kaufman已申請了與這項(xiàng)研究相關(guān)的專利，而且他正在與Fate治療公司合作，將這種ipsC衍生的CAR-NK細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化為治療卵巢癌和乳腺癌的臨床療法。
Murphy對在臨床上使用這種方法仍然持謹(jǐn)慎態(tài)度，并指出相比于T細(xì)胞研究，這個研究領(lǐng)域是相當(dāng)年輕的。他說，“我們剛剛開始明白NK細(xì)胞并不是我們想象中的那么簡單。它們最初因它們殺死腫瘤細(xì)胞的能力而被人描述，[因此人們]認(rèn)為這是一種更好的細(xì)胞用于治療。但我認(rèn)為人們對它是否具有更低的毒性還沒有形成統(tǒng)一的看法。在開展臨床應(yīng)用之前，還需要更謹(jǐn)慎一些，或者說這樣會更好?！?/span>
原始出處：YeLi, David L.Hermanson, Branden S.Moriarity et al. Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity. Cell Stem Cell, Published: 28 June 2018, doi:10.1016/j.stem.2018.06.002
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