日前，專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和推廣嚴(yán)重和罕見疾病療法的生物醫(yī)藥公司Acceleron宣布，其與Celgene共同開發(fā)的血液病在研新藥luspatercept抵達(dá)了臨床3期試驗(yàn)的終點(diǎn)。Luspatercept被用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS），計(jì)劃明年提交上市申請。
MDS是一種因骨髓中未成熟血細(xì)胞不正常成熟，導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠健康血細(xì)胞的類似癌癥的疾病。該疾病患病初期通常沒有癥狀，晚期癥狀包括疲勞、呼吸困難、易出血、以及增加感染風(fēng)險(xiǎn)。有些類型甚至?xí)M(jìn)展為急性骨髓性白血病（AML）。MDS診斷后的平均生存期約為2.5年。每10萬人中約有7人患有MDS，新發(fā)病例數(shù)為每年每10萬人中4例，發(fā)病年齡在70歲上下。MDS目前幾乎沒有獲批的治療選擇。促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）不能解決潛在的紅細(xì)胞（RBC）成熟缺陷，因而療效有限。RBC輸血對于患者來說常常是必需的，但它昂貴且有風(fēng)險(xiǎn)。因此，MDS患者急需有效的新療法來緩解疾病。
Luspatercept 是一款“first in class”的紅細(xì)胞成熟劑（erythroid maturation agent, EMA），被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)晚期RBC成熟。它是一種可溶性融合蛋白，由人免疫球蛋白G1的Fc結(jié)構(gòu)域連接修飾后的活化素受體IIB（ActRIIB）的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域組合而成。Luspatercept可能的作用機(jī)理是通過與特定調(diào)節(jié)晚期RBC生成的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β超家族配體（如GDF11的配體）結(jié)合，起到EMA的作用。TGF-β超家族調(diào)節(jié)Smad2/3信號通路，該信號通路參與無效的RBC生成。在臨床前研究中，luspatercept已被證明可作為TGF-β配體的配體陷阱，導(dǎo)致異常Smad2/3信號通路的減少，進(jìn)而促進(jìn)晚期RBC前體的分化和成熟。
3期研究MEDALIST旨在評估luspatercept與安慰劑相比，治療IPSS-R（MDS評分系統(tǒng)）極低、低或中度風(fēng)險(xiǎn)MDS患者的安全性和有效性。這些MDS患者有慢性貧血，難以用ESA治療（抗性、不耐受或不適合），同時(shí)環(huán)輪狀病毒陽性，并且需要頻繁的RBC輸血。該研究的主要終點(diǎn)為在頭24周內(nèi)可以做到至少連續(xù)8周不需要RBC輸血的患者比例。
結(jié)果顯示，luspatercept不僅達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，而且取得了次要終點(diǎn)（不需要RBC輸血的連續(xù)周數(shù)）的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，患者實(shí)現(xiàn)至少連續(xù)12周都不需要RBC輸血。Luspatercept也達(dá)到了改良的RBC（IWG mHI-E）這個(gè)有意義的次要終點(diǎn)。此外，研究中觀察到的不良事件與先前公布的數(shù)據(jù)基本一致。該研究結(jié)果將在即將召開的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。兩家公司計(jì)劃于2019年上半年在美國和歐洲提交監(jiān)管申請。
▲Acceleron公司在研產(chǎn)品線（圖片來源：Acceleron官方網(wǎng)站）
Acceleron首席執(zhí)行官Habib Dable博士表示：“MEDALIST試驗(yàn)的頂線數(shù)據(jù)令人鼓舞，luspatercept可能使全世界成千上萬患有中低風(fēng)險(xiǎn)MDS的患者受益。在這里，我們感謝參與試驗(yàn)的患者和研究人員。Luspatercept也正在β-地中海貧血患者中進(jìn)行試驗(yàn)（BELIEVE試驗(yàn)），包括正在進(jìn)行的兩項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，分別針對非輸血依賴性β-地中海貧血和骨髓纖維化。Acceleron承諾將繼續(xù)開發(fā)luspatercept治療貧血相關(guān)疾病的潛力?！?/span>
Celgene首席醫(yī)療官Jay Backstrom博士在一份聲明中表示：“3期MEDALIST試驗(yàn)的結(jié)果證明了luspatercept作為EMA，治療中低風(fēng)險(xiǎn)MDS患者慢性貧血的潛在臨床益處。依據(jù)MEDALIST試驗(yàn)的結(jié)果，我們將開始為luspatercept全球監(jiān)管的提交準(zhǔn)備必要文件，并同時(shí)研究luspatercept在未接受過ESA治療的中低風(fēng)險(xiǎn)MDS患者中的臨床潛力?！?/span>
我們期待luspatercept能早日上市，造福廣大MDS患者！
參考資料：
[1] Acceleron and Celgene Blood Disease Drug Luspatercept Hits The Mark in Phase III Trial
[2] Celgene andAcceleron Announce Luspatercept Achieved Primary and Key Secondary Endpoints inPhase III ‘MEDALIST’ Study in Patients with Low-to-Intermediate RiskMyelodysplastic Syndromes
[3] myelodysplastic-syndromemayo clinic維基百科
[4] myelodysplastic-syndromemayo clinic網(wǎng)站
[5] Luspatercept(Erythroid Maturation Agent) research oncology網(wǎng)站
[6] Acceleron官網(wǎng)
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