法國(guó)生物制藥公司Cellectis近日在自然出版集團(tuán)旗下刊物《Scientific Reports》上發(fā)表論文，報(bào)道了該公司開(kāi)發(fā)的CubiCAR的詳情。CubiCAR是種新型嵌合抗原受體（CAR），攜帶了用于純化、檢測(cè)和消耗CAR-T細(xì)胞的多功能標(biāo)簽。這些新增功能有望簡(jiǎn)化CAR-T細(xì)胞的制造過(guò)程，提高在臨床環(huán)境中追蹤和消耗CAR-T細(xì)胞的有效性。
CAR-T療法是近年出現(xiàn)和迅速發(fā)展的癌癥療法。CAR-T中的CAR是指工程化的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor），由一個(gè)來(lái)自免疫球蛋白分子或T細(xì)胞受體的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域和介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域融合，從而激活和增強(qiáng)T細(xì)胞的功能和持久性。CAR-T 治療首先要從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞，在體外將工程化的CAR傳送到T細(xì)胞中，產(chǎn)生抗原特異性的T細(xì)胞，讓其能識(shí)別和殺滅癌細(xì)胞，經(jīng)由體外擴(kuò)增后再次注入患者體內(nèi)，以此達(dá)到消滅癌細(xì)胞的效果。理論上，CAR-T可以達(dá)到一勞永逸的治愈效果。而且，CAR-T療法能針對(duì)的不僅僅是癌癥。與生理存在的抗原受體相比，CAR可被設(shè)計(jì)來(lái)識(shí)別蛋白質(zhì)、碳水化合物糖脂以及HLA-肽復(fù)合物等等，所以在將來(lái)還有潛力治療以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的其他疾病，比如自身免疫性疾病和艾滋病等等，應(yīng)用前景極為廣闊。
雖然CAR-T療法前景廣闊，但卻受到其生產(chǎn)的復(fù)雜性和與細(xì)胞活性相關(guān)的不良事件的挑戰(zhàn)，比如細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）等。因此，開(kāi)發(fā)能有效調(diào)控CAR-T的藥物或療法是該領(lǐng)域的一個(gè)研究重點(diǎn)。有許多公司在開(kāi)發(fā)表達(dá)在細(xì)胞表面的CAR-T安全開(kāi)關(guān)，相比之下，Cellectis的產(chǎn)品則是把安全開(kāi)關(guān)納入CAR本身。
這次發(fā)表的論文中描述的CubiCAR是一種三功能CAR構(gòu)建體，可使用FDA批準(zhǔn)的抗體利妥昔單抗（Rituximab）實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞檢測(cè)，純化和消耗。這種新穎構(gòu)建體有望簡(jiǎn)化CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)，改善對(duì)CAR-T細(xì)胞的追蹤，并且提高其安全性：以前通過(guò)抗體介導(dǎo)的安全開(kāi)關(guān)常常需要數(shù)日才能起效，而Cellectis的體外實(shí)驗(yàn)顯示，使用臨床劑量的利妥昔單抗后，只需15分鐘就能消耗絕大部分的CAR-T細(xì)胞。如能在人體實(shí)驗(yàn)中獲得成功，那么這種構(gòu)建有望降低由CAR-T造成的不良事件影響。
▲CubiCAR構(gòu)建體的組成（圖片來(lái)源：參考資料[1])
在本研究中，研究人員將CD20模擬表位（mimotopes）和CD34表位納入CAR-T細(xì)胞的CAR構(gòu)建體中，CAR-T細(xì)胞針對(duì)的是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員17（TNFRSF17，CD269），亦稱(chēng)B-細(xì)胞成熟抗原（BCMA），它在大部分多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的惡性漿細(xì)胞表面都表達(dá)，也出現(xiàn)在正常漿細(xì)胞上和特定的成熟B細(xì)胞上，但其他組織不會(huì)表達(dá)這種蛋白。CubiCAR采取這種構(gòu)建，期望CD20模擬表位讓細(xì)胞能被抗CD20的利妥昔單抗消耗，而CD34表位能在制造CAR-T過(guò)程中起作用，可以利用抗CD34的單克隆抗體對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行細(xì)胞檢測(cè)和純化，從而創(chuàng)建更多的嵌合細(xì)胞產(chǎn)物。
結(jié)果顯示，在BCMA陽(yáng)性的多發(fā)性骨髓瘤小鼠模型中，CubiCAR細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞均減少了在血液，骨髓和脾臟中的MM細(xì)胞。在用CubiCAR-T細(xì)胞治療的小鼠中，注射利妥昔單抗減少了CubiCAR-T細(xì)胞，并促進(jìn)了MM細(xì)胞的增殖，而未修飾的CAR-T細(xì)胞不受利妥昔單抗的影響，這說(shuō)明CubiCAR細(xì)胞能有效受利妥昔單抗的調(diào)控。
“這項(xiàng)技術(shù)的強(qiáng)大和新穎之處在于將多種功能整合到一個(gè)獨(dú)特的CAR分子中。為了確定最佳的CAR結(jié)構(gòu)，我們選擇了15種不同的CAR構(gòu)建體，并評(píng)估了能夠消耗T細(xì)胞并根治腫瘤的構(gòu)建體，”Cellectis創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Julien Valton博士說(shuō)： “這個(gè)新構(gòu)建體的開(kāi)發(fā)是與在Allogene的同事合作而成的?！?/span>
▲Cellectis首席科學(xué)官Philippe Duchateau博士(圖片來(lái)源：Cellectis官網(wǎng)）
“CubiCAR的面世，代表了CAR-T療法在各種癌癥治療方面向前邁出了重要一步，”Cellectis首席科學(xué)官Philippe Duchateau博士補(bǔ)充說(shuō)：“CubiCAR構(gòu)建體不僅集成了緊湊的安全開(kāi)關(guān)，可快速高效地消耗CAR-T細(xì)胞，而且還兼容針對(duì)不同目標(biāo)設(shè)計(jì)的scFvs，因而具備獨(dú)特的潛力，可使CAR-T細(xì)胞免疫療法更安全。”
我們祝賀Cellectis取得的成果，希望這個(gè)發(fā)明能為多種癌癥患者帶來(lái)更安全，更有效的療法。
參考資料
[1]A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies
[2]CubiCAR, a Next Generation CAR, Allows for the Purification, Detection and Efficient Elimination of CAR T-Cells
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