細胞藥物：CAR-T細胞治療產(chǎn)品仍然存在諸多“不確定性”和“非預期風險”。

近日，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布《CAR- T 細胞治療產(chǎn)品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》（以下簡稱《要點》）。《要點》以 CAR- T 細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品特性為主線，對 CAR- T 細胞治療產(chǎn)品的適用范圍、原材料和輔料的選擇及質量控制等多方面進行了規(guī)定。

多位業(yè)內專家認為，這份《要點》的發(fā)布非常及時和必要，給整個行業(yè)和企業(yè)提供研發(fā)技術方向和可參考的技術指導。但與此同時，作為“活”的藥物，CAR-T細胞治療產(chǎn)品仍然存在諸多不確定性和非預期風險。

嚴把質量關口

質量永遠是新藥研發(fā)的核心，生物技術藥物特別是細胞類產(chǎn)品藥物的質量管控尤為重要。

軍事醫(yī)學研究院國家北京藥物安全評價研究中心主任王全軍告訴《中國科學報》記者，《要點》涵蓋細胞類產(chǎn)品藥物的原料、輔料、制備和生產(chǎn)過程的質量控制，把質量作為新藥研發(fā)的最重要的關口之一。

“對于創(chuàng)新性非常高的藥品，《要點》從技術角度考慮了產(chǎn)品的安全性和有效性，從工藝階段突出產(chǎn)品的一致性要求，最大限度降低產(chǎn)品的可變性?！蓖跞姳硎?，《要點》有利于CAR-T細胞產(chǎn)品的規(guī)范和質量統(tǒng)一，促進CAR-T產(chǎn)品安全性、有效性、質量可控性和工藝一致性的快速發(fā)展。

CAR-T是指通過基因修飾技術，將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，使T細胞通過直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞。同時還通過釋放細胞因子募集人體內源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細胞從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制。

CAR-T是細胞療法與基因治療結合的產(chǎn)物，也是傳統(tǒng)制藥技術與前沿生物技術相融合的經(jīng)典代表。中國生物工程學會理事張磊對《中國科學報》記者表示，關于細胞治療的一系列原則與要點的發(fā)布，將逐漸打通CAR-T細胞治療產(chǎn)品上市審批的道路，結束長期以來細胞治療到底是藥品還是臨床技術的爭論，也結束了“放開”細胞治療技術市場以及盲目“彎道超車”等不切實際的期待，避免了對產(chǎn)業(yè)政策走勢的誤讀、誤判和誤導。

與此同時，此次《考慮要點》的發(fā)布還倒逼行業(yè)資本匯聚細胞技術創(chuàng)新，同時也為干細胞、免疫細胞、基因治療產(chǎn)品的技術創(chuàng)新扶植了一批從業(yè)人才，殺出一條血路。

還將不斷完善

2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》，為按照藥品研發(fā)的細胞治療類產(chǎn)品提供了規(guī)范性文件和申報的路徑；2018年3月，國家藥審中心發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗藥學研究和申報考慮要點》和《當前對CAR-T類產(chǎn)品非臨床研究與評價的一些考慮》，為CAR-T的藥學和非臨床研究給出了初步的框架性指導意見。

“本次中檢院發(fā)布的《要點》是在以上文件基礎上進一步的特化與明確，隨著認知的深入，還將得到不斷的調整與完善?！睆埨谡f。

王全軍也表示，一份《要點》很難包括所有問題，并解決所有風險。在使用過程中還需要采用“個案分析”的方式，處理不同品種研發(fā)過程中出現(xiàn)的不同問題，并針對出現(xiàn)的新問題逐步完善解決。

為此，王全軍建議，CAR-T細胞產(chǎn)品在生產(chǎn)流通過程中還應關注“產(chǎn)品裝瓶和運輸過程中的風險”，建立“質量風險管理（QRM）體系，構建對應的前期風險危害性分析工具，制定風險開展策略與標準”。

另外，CAR-T類產(chǎn)品已經(jīng)在臨床上使用過，并出現(xiàn)過一些重要的不良反應，比如“細胞因子風暴”“神經(jīng)毒性”等，因此王全軍建議《要點》應列出鼓勵開展CAR-T細胞產(chǎn)品體外CRS的預測系統(tǒng)，如全血試驗、PBMC試驗、模式生物細胞模型等研究；開展CAR-T細胞產(chǎn)品神經(jīng)毒性發(fā)生機制研究，建立相關的預測模型研究；開展CAR-T細胞療效中的細胞因子釋放譜分析研究等。

蘇州大學轉化醫(yī)學院院長時玉舫則建議，對于T細胞供體的選擇，《要點》還應將自體細胞和異體細胞分開考慮，例如對于成熟的CAR-T細胞產(chǎn)品，動物細胞并沒有起到太大作用，因此沒有必要過多強調。

可以說，對于CAR-T細胞這樣的“活”的藥物，產(chǎn)品本身具有高度的“個性化”和“異質性”，生產(chǎn)工藝與質量控制具有高度的“復雜性”和“特殊性”。

“細胞在體內行為有諸多不確定性并帶來非預期風險，已有的研究表明，CAR-T有細胞因子風暴、神經(jīng)毒性、脫靶效應等嚴重的副作用，并且記憶性T細胞會持續(xù)清除如B細胞等特定細胞類型，使患者成為‘玻璃人’，而生殖毒性也是遠期臨床后果的重大關切?！睆埨诜Q，面對空前的挑戰(zhàn)，無論開發(fā)者還是監(jiān)管機構都還沒有積累充足的經(jīng)驗，更沒有形成諸如小分子化合物一樣成熟的技術標準。

對此，張磊表示，開發(fā)者應引入“質量源于設計”的理念，全過程、全生命周期通盤考慮風險因素，將關口前移，“獲準進入臨床試驗僅僅是萬里長征的第一步，切忌急功近利，按規(guī)矩做事方能走遠”；監(jiān)管者要跳出傳統(tǒng)藥物監(jiān)管的思維，堅持以臨床價值為導向，管理與研發(fā)并肩前行，本著審慎研發(fā)、審評、管理的同時，也為研發(fā)科學家留出科學研究的空間，共同促進和保護公眾的健康。

未來待解難題

“細胞治療肯定具有非常令人鼓舞的應用前景，不僅是 CAR- T 細胞治療產(chǎn)品，也包括干細胞治療產(chǎn)品?！蓖跞姳硎?，未來 CAR- T 細胞治療的發(fā)展重點應該落腳在實體瘤的治療和通用型 CAR- T 細胞產(chǎn)品研發(fā)上，在技術發(fā)展方向上應以能夠精準控制 CAR- T 細胞的體內起效速率和存留時間為重要技術方向。

時玉舫也對《中國科學報》記者指出，目前，CAR- T 細胞治療對于實體瘤仍沒有成功案例，還需要加大研究投入。另外，腫瘤微環(huán)境的研究也需要繼續(xù)加強。

“哪種淋巴細胞做了 CAR- T 之后能夠殺死腫瘤，哪些能夠間接殺死腫瘤，哪些能夠調動體內細胞殺死腫瘤，這些都尚不清楚?！睍r玉舫說，“CAR- T 細胞進入體內之后，如何讓它存活的時間更長，如何把它變成免疫記憶細胞，這些都需要進一步研究?！?/span>

另外需要強調的是，并非所有患者都適合進行 CAR- T 細胞治療?！安煌∪说貌煌[瘤，又用不同的藥，并且存在不同的體質，這些都對免疫細胞有一定影響?！睍r玉舫說，“細胞治療確實給病人帶來希望，但也不要給病人太多錯覺。CAR- T 細胞治療非常昂貴，存在很多不確定性，還有許多問題需要解決?！?/span>

不同于傳統(tǒng)的醫(yī)療模式，由于 CAR- T 細胞的制備過程非常復雜，費用昂貴成為了 CAR- T 療法惠及大眾的攔路虎。張磊也對記者說，降低成本是 CAR- T 療法上市后需要解決的一大難題，其規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定性、長期的毒性以及市場的認可程度等，也都尚需時間檢驗。

“隨著自動化技術與細胞治療技術的融合，細胞治療行業(yè)未來趨勢就是自動化和標準化。”張磊表示，細胞治療產(chǎn)品開發(fā)涉及到諸多規(guī)范和標準問題、工程技術問題，涉及到多學科學術交叉、多技術綜合運用，是一項復雜的系統(tǒng)工程，其所面臨的挑戰(zhàn)不是當下主戰(zhàn)場上的細胞學家和醫(yī)師能夠考慮周詳?shù)?，亦非單一機構或部門能夠獨立解決，需要社會化、專業(yè)化的分工協(xié)作。