6月11日，GBI（微信號(hào)：GBIHealth）通過(guò)綠葉制藥公告獲悉，該公司用于治療抑郁癥的新藥鹽酸安舒法辛緩釋片(LY03005)在中國(guó)啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。
近期，綠葉制藥在行業(yè)的表現(xiàn)頗為活躍。5月29日，宣布與Elpis Biopharm達(dá)成合作并簽署協(xié)議，共同探索和開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)及生物候選藥物，用于下一代腫瘤免疫治療。5月5日，宣布斥資5.46億美元，收購(gòu)阿斯利康旗下產(chǎn)品思瑞康及思瑞康緩釋片。這一系列舉措被視為公司國(guó)際化布局的重要策略。
抑郁癥新藥啟動(dòng)III期臨床
實(shí)際上，綠葉制藥從新加坡退市回到港股之后，就一直在尋求新的國(guó)際化路線(xiàn)。2016年收購(gòu)瑞典公司Acino也是一個(gè)非常明顯的信號(hào)。
眾所周知，綠葉制藥在創(chuàng)新制劑領(lǐng)域始終保持著國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的地位。此次啟動(dòng)III臨床試驗(yàn)的藥物L(fēng)Y03005是一項(xiàng)基于新型化合物平臺(tái)開(kāi)發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)在研產(chǎn)品，該藥物是以緩釋片形式制備的獨(dú)家鹽酸安舒法辛產(chǎn)品（一種5–羥色胺–去甲腎上腺素–多巴胺三重再攝取抑制劑(SNDRI)），用於治療抑郁癥。綠葉制藥在公告中表示“公司已擁有涵蓋緩釋片化學(xué)成份、晶體形態(tài)及制備的專(zhuān)利?；瘜W(xué)成份及晶體形態(tài)的專(zhuān)利已在中國(guó)、美國(guó)、歐洲、日本及韓國(guó)等目標(biāo)國(guó)家取得。該等化學(xué)成份專(zhuān)利已獲授出，并將有效直至2026年（或具體而言在美國(guó)為2029年）?！?/span>
顯然，歐美國(guó)家，尤其美國(guó)市場(chǎng)是抑郁癥藥物的重要競(jìng)爭(zhēng)之地。綠葉制藥在精神類(lèi)藥物創(chuàng)新制劑方面的實(shí)力不容小覷，也是幫助公司打開(kāi)歐美市場(chǎng)的核心產(chǎn)品。除此之外，綠葉制藥還擁有多個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在研產(chǎn)品，包括之前扳倒羅氏的卡巴拉汀透皮貼劑，以及用于精神分裂癥的注射用利培酮緩釋微球。據(jù)綠葉制藥公布數(shù)據(jù)顯示，利培酮緩釋微球已完成所有在中國(guó)及美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，最快2019年將會(huì)上市。治療帕金森氏癥的注射用羅替戈汀緩釋微球(LY03003)已獲美國(guó)食品藥物管理局及中國(guó)批準(zhǔn)免除開(kāi)展II期劑量探索臨床試驗(yàn)。然而，對(duì)綠葉制藥而言，還需要更快的速度更直接的進(jìn)入海外市場(chǎng)。
因此，在一個(gè)月之前，綠葉制藥宣布了收購(gòu)阿斯利康旗下產(chǎn)品思瑞康及思瑞康緩釋片在中國(guó)及其他地區(qū)銷(xiāo)售的權(quán)利。除發(fā)達(dá)市場(chǎng)之外，還包括墨西哥、巴西等一些新興市場(chǎng)。思瑞康化合物已經(jīng)過(guò)了專(zhuān)利保護(hù)期，對(duì)阿斯利康而言，在早期已經(jīng)獲得了相當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)利益，而綠葉制藥需要一款成熟的產(chǎn)品在歐美及新興市場(chǎng)樹(shù)立形象。摩根士丹利的分析師認(rèn)為，綠葉制藥以5.46億元的價(jià)格達(dá)成的此項(xiàng)交易略為昂貴，該分析機(jī)構(gòu)判斷綠葉制藥預(yù)期將會(huì)在今年下半年從這兩種藥物獲得約7500萬(wàn)美元銷(xiāo)售。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球共有約3億人患有抑郁癥、約6000萬(wàn)人有雙向情感障礙、以及2300萬(wàn)人患有精神分裂癥。而據(jù)中國(guó)疾控中心精神衛(wèi)生中心數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)各類(lèi)精神病患者人數(shù)已超過(guò)1億。思瑞康緩釋片于2017年7月通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄，因此在中國(guó)市場(chǎng)將會(huì)給綠葉制藥帶來(lái)一定的回報(bào)。
進(jìn)軍下一代CAR-T治療
綠葉制藥早先宣布了與Elpis Biopharm合作開(kāi)發(fā)新一代CAR-T治療藥物的協(xié)議。腫瘤治療作為公司的四大核心領(lǐng)域之一，綠葉之前并沒(méi)有透露在CAR-T治療手段方面有所布局。2017年美國(guó)FDA宣布Novartis的Kymriah和來(lái)自Kite Pharma（Gilead收購(gòu)）的Yescarta在美上市之后，CAR-T治療成為一大熱門(mén)。
中國(guó)企業(yè)中，復(fù)星醫(yī)藥收購(gòu)了Kite Pharma設(shè)立合資公司復(fù)星凱特，安科生物、金斯瑞、佐力藥業(yè)、冠昊生物也在CAR-T治療方面有不同程度的推進(jìn)。綠葉制藥也采取了大公司的慣有策略，通過(guò)與擁有前沿技術(shù)的小型公司合作，快速獲取優(yōu)勢(shì)。綠葉制藥聲稱(chēng)，公司在2017年已經(jīng)與Elpis Biopharm在免疫腫瘤抗體創(chuàng)新藥物和細(xì)胞治療領(lǐng)域展開(kāi)全方位的合作。
目前，中國(guó)有超過(guò)150個(gè)CAR-T治療項(xiàng)目在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，數(shù)量上僅次于美國(guó)。不可否認(rèn)，CAR-T在血液瘤中治療中的顯著成就，但是也有著相當(dāng)高的復(fù)發(fā)性。因此，這個(gè)全新的治療手段也在不斷的改良。以CD-19為例，已上市的Kymriah和Yescarta屬于第一代；諾華與賓夕法尼亞大學(xué)合作開(kāi)發(fā)的CTL119屬于第二代，它的技術(shù)突破點(diǎn)在于利用自殺開(kāi)關(guān)、激活開(kāi)關(guān)、布爾開(kāi)關(guān)，加強(qiáng)雙特異性抗體的信號(hào)設(shè)計(jì)，調(diào)節(jié)CAR-T持久度、范圍和活性。第三代則是CD19聯(lián)合治療，比如CD19+CD22或者CD19+CD20，優(yōu)勢(shì)在于可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。綠葉制藥與Elpis Biopharm合作公告中顯示，雙方將共同探索和開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）及生物候選藥物，用于下一代腫瘤免疫治療。但綠葉制藥始終沒(méi)有提及具體的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥。
與之相比，同在港股市場(chǎng)的金斯瑞最近在CAR-T治療方面公布了最新的進(jìn)展。金斯瑞下屬子公司傳奇生物近期宣布將啟動(dòng)在研 CAR-T療法 JNJ-68284528 在復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（ MM）中的臨床 1b/2期試驗(yàn)。該療法是楊森制藥與傳奇生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向B 細(xì)胞成熟抗原（ BCMA）的 CAR-T療法。預(yù)計(jì)該試驗(yàn)的患者注冊(cè)將于今年下半年啟動(dòng)。
南京傳奇與楊森制藥的合作在2017年就已開(kāi)始，兩者共同開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售LCAR-B38M，該項(xiàng)目是CFDA受理評(píng)審的第一個(gè)CAR-T療法。上述JNJ-68284528亦是基于傳奇生物開(kāi)發(fā)的自體CAR-T 療法 LCAR-B38M而開(kāi)發(fā)的CAR-T 療法。并且，傳奇生物的進(jìn)展與諾華、吉利德、CELG等幾家跨國(guó)藥企不相上下。對(duì)比之下，綠葉制藥在CAR-T領(lǐng)域并沒(méi)有時(shí)間上的優(yōu)勢(shì)。但是，由于該治療手段尚有諸多空白之處，綠葉制藥的及時(shí)進(jìn)入也能在未來(lái)市場(chǎng)上獲得一些競(jìng)爭(zhēng)力。
當(dāng)然，CAR-T真正的挑戰(zhàn)在于實(shí)體瘤。由于大多數(shù)實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性，很難有病人身上的所有腫瘤細(xì)胞都表達(dá)同一個(gè)靶，這是與血液腫瘤差異最大之處。并且，腫瘤的腫瘤微環(huán)境抑制機(jī)制很強(qiáng)。目前，諾華、吉利德、CELG以及比利時(shí)小公司Celyad正在努力探索實(shí)體瘤治療，尚無(wú)非?？捎^的臨床數(shù)據(jù)。并且，實(shí)體瘤還需要攻克腫瘤轉(zhuǎn)移的難關(guān)。由于 CAR-T治療被視作腫瘤免疫治療的新貴，中國(guó)也涌現(xiàn)了不少公司開(kāi)展實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，同樣沒(méi)有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
