手術(shù)切除是臨床上腫瘤治療的主要手段之一，而殘留的微小腫瘤組織或循環(huán)腫瘤細(xì)胞會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是腫瘤致死的主要原因，是腫瘤治療面臨的重大挑戰(zhàn)。腫瘤免疫治療可以通過激活持續(xù)的抗腫瘤免疫保護(hù)效應(yīng)，抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，在腫瘤術(shù)后治療方面具有巨大潛力。由于腫瘤組織及細(xì)胞存在免疫抑制微環(huán)境，嚴(yán)重削弱免疫治療的治療效果，是腫瘤免疫治療的主要挑戰(zhàn)之一。
在前期工作中，中科院上海藥物研究所的研究人員首先構(gòu)建了新型腫瘤細(xì)胞酸環(huán)境激活智能納米遞藥系統(tǒng)，將光敏劑焦脫鎂葉綠酸和靶向程序化死亡受體1（PD-L1）的siRNA遞送至腫瘤部位，阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路，增強(qiáng)光動力作用的免疫治療效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，基于PD-L1干擾的PDT治療可顯著改善B16-F10黑色素瘤的免疫逃避，抑制荷瘤小鼠原位瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移。該工作首次報(bào)道了基于RNA干擾技術(shù)的PD-L1阻斷能夠顯著提高PDT介導(dǎo)的腫瘤免疫治療，為惡性轉(zhuǎn)移瘤的免疫治療提供了新策略。研究工作發(fā)表在納米科學(xué)領(lǐng)域重要期刊Nano Letters（2016, 16: 5503-5513）。于海軍研究員和李亞平研究員為共同通訊作者，博士研究生王當(dāng)歌和王亭亭為共同第一作者。
近期，在國家自然科學(xué)基金委的資助下，中科院上海藥物研究所的研究人員又構(gòu)建了一種個性化腫瘤疫苗，高效抑制術(shù)后乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究成果以“A cancer vaccine-mediated postoperative immunotherapy for recurrent and metastatic tumors”（腫瘤疫苗介導(dǎo)的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤的免疫治療）為題，于2018年4月18日在Nature Communications（《自然·通訊》）在線發(fā)表,于海軍研究員和李亞平研究員為共同通訊作者，博士研究生王亭亭和王當(dāng)歌為共同第一作者。
他們從荷瘤小鼠的移植瘤中分離出單個腫瘤細(xì)胞，將免疫抑制調(diào)節(jié)分子JQ1（BRD4抑制劑）和光熱分子ICG共裝載到滅活腫瘤細(xì)胞。同時(shí)利用滲透性多肽制備溫敏水凝膠，包載載藥腫瘤細(xì)胞，從而制備成個性化腫瘤疫苗PVAX。PVAX可在腫瘤手術(shù)切除的創(chuàng)口注射給藥。在808 nm激光照射下，PVAX能夠?qū)崿F(xiàn)高效光熱轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生光熱效應(yīng)，激發(fā)JQ1和腫瘤相關(guān)抗原釋放。釋放的腫瘤抗原可以促進(jìn)腫瘤組織中樹突細(xì)胞（DC）熟化和CD8+ T 淋巴細(xì)胞浸潤，JQ1則顯著下調(diào)腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)，阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路，增強(qiáng)PVAX的抗腫瘤免疫應(yīng)答。同時(shí)，PVAX還能激活腫瘤特異性免疫記憶效應(yīng)，有效抑制手術(shù)后乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。該研究首次利用腫瘤抗原和小分子免疫抑制劑共遞送策略實(shí)現(xiàn)免疫聯(lián)合治療。這種新型腫瘤疫苗為腫瘤術(shù)后個性化免疫治療提供了新思路。
圖. 個性化腫瘤疫苗的構(gòu)建及作用機(jī)制示意圖。
論文鏈接：http://www.nature.com/ articles/s41467-018-03915-4。
