每年的芝加哥ASCO年會(huì)都會(huì)有一些最重要的腫瘤學(xué)臨床研究公布，給醫(yī)生如何深入治療癌癥患者提供重要見解。但是公布的研究結(jié)果并不總是清晰的，特別是在快速發(fā)展的免疫治療領(lǐng)域。以下是三個(gè)研究人員仍在努力回答的問題：
今年4月，百時(shí)美施貴寶公司的一位高管登上了頭條，他聲稱公司的免疫療法Opdivo(Nivolumab)和默沙東公司的Keytruda (pembrolizumab)實(shí)際上大同小異，就是百事可樂同可口可樂的區(qū)別。
這兩種藥物都抑制被稱為PD-1的免疫檢查點(diǎn)分子。這兩家公司也都贏得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于多種癌癥的治療。然而，這些言論似乎忽略了這兩種藥物在肺癌中所采取的不同途徑。
Opdivo公司的收入仍然超過Keytruda，它以一項(xiàng)大規(guī)模的用于非小細(xì)胞肺癌一線治療試驗(yàn)的失敗而出名。這為默沙東公司打開了大門，該公司在利潤(rùn)豐厚的該市場(chǎng)上獲得了兩項(xiàng)批準(zhǔn)。
在今年的ASCO會(huì)議上，默沙東公司公布了一項(xiàng)與百時(shí)美施貴寶兩年前失敗試驗(yàn)大致相似的研究的數(shù)據(jù)：Keytruda與化療對(duì)照在廣泛的PD-L1表達(dá)水平超過1%非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的研究。
然而，與Opdivo不同的是，Keytruda成功了。默沙東公司的藥物使整個(gè)研究人群中的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了19%。雖然高水平的PD-L1患者受益最多，但結(jié)果回避了為什么這兩種藥物療效如此不同的問題。
紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院胸部腫瘤學(xué)主任Leena Gandhi表示：“相信這些試驗(yàn)實(shí)際上更相似，而不是不同，或許是研究設(shè)計(jì)分離結(jié)果的原因?！?/span>
針對(duì)讓化療失敗的患者在研究中繼續(xù)接受免疫治療的方案，Gandhi表示：“總體存活率盡管在默沙東Keynote-042研究中被認(rèn)為是重要的，而在百時(shí)美施貴寶的CheckMate-026并不具有臨床意義，但我認(rèn)為部分原因是交叉的差異所致?！?/span>
超過60%的患者在CheckMate-026研究化療后接受了隨后的Opdivo治療，而Keynote-042研究中只有20%的化療組患者后來接受了免疫治療。
癌癥研究所所長(zhǎng)Jill O'Donnell Tormey表示：“我認(rèn)為這兩種藥物非常相似。我認(rèn)為是研究設(shè)計(jì)和病人選擇導(dǎo)致了差異?！?/span>
這是否屬實(shí)仍是一個(gè)懸而未決的問題。然而，無(wú)論怎樣，百時(shí)美施貴寶都面臨著在Keytruda占據(jù)制勝地位的市場(chǎng)上擊敗默沙東的艱難戰(zhàn)斗。
腫瘤學(xué)家有證據(jù)表明Keytruda可以幫助某些轉(zhuǎn)移性NSCLC患者活得更長(zhǎng)。
但問題仍然是哪些患者最好是接受Keytruda單獨(dú)治療，以及哪些患者會(huì)從Keytruda和化療組合中獲得更大的益處。
在今年的會(huì)議上提出的兩項(xiàng)關(guān)于Keytruda的3期研究的結(jié)果幫助描繪了一個(gè)更清晰的畫面，突出說明Keytruda在疾病的初步治療中所起的主要作用。
目前，Keytruda是唯一被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌一線治療的免疫療法。該P(yáng)D-1抑制劑用于單藥治療PD-L1蛋白表達(dá)超過50%的患者，同時(shí)可結(jié)合化療治療所有非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。
新的數(shù)據(jù)顯示，將Keytruda與不同的化療方案結(jié)合在一起，也可以延長(zhǎng)鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的生存率，而不用考慮PD-L1的表達(dá)。這表明，對(duì)于所有沒有EGFR或ALK等驅(qū)動(dòng)突變的非小細(xì)胞肺癌患者，Keytruda加化療是一個(gè)比單純化療更好的選擇。
第二項(xiàng)在PD-L1表達(dá)超過1%的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的Keytruda對(duì)照化療的臨床研究也引起了會(huì)議的廣泛關(guān)注。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于化療，Keytruda單一療法降低了廣泛選擇的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
然而，大部分的生存受益都是由高PD-L1水平患者的緩解所致。
Gandhi對(duì)此評(píng)論：“這種獲益顯然是由較高的PD-L1亞組驅(qū)動(dòng)的。對(duì)于那些1%到49%的患者來說，這種好處根本沒有那么明顯，因?yàn)楦蟊壤幕颊邲]有從免疫治療中受益?！?/span>
然而，單藥Keytruda比化療的毒性小得多，這表明它可能對(duì)那些不太適合化療的患者起到一定的作用。
領(lǐng)導(dǎo)第二次Keytruda研究的Gilberto Lopes在接受采訪時(shí)說，醫(yī)學(xué)上的共識(shí)很可能會(huì)圍繞著對(duì)PD-L1表達(dá)在1%到49%之間的患者進(jìn)行免疫治療聯(lián)合化療，同時(shí)選擇在PD-L1高表達(dá)的個(gè)體中進(jìn)行Keytruda單藥治療。
然而，通過默沙東的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手羅氏和百時(shí)美施貴寶對(duì)他們自己的檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)這種方法可能會(huì)變得復(fù)雜。
特別是百時(shí)美施貴寶正在開發(fā)兩種免疫療法Opdivo和Yervoy的聯(lián)用治療，這可以為那些表達(dá)不同的生物標(biāo)志物，即腫瘤突變負(fù)荷患者提供一種不需要化療的選擇。
然而，目前清楚的是免疫治療在一線肺癌治療中所起的作用。
Gandhi在會(huì)議上說：“單獨(dú)化療不再是治療非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)。”
免疫療法與其他藥物相結(jié)合一直是該行業(yè)在癌癥研究領(lǐng)域投資的焦點(diǎn)之一。5款獲批的檢查點(diǎn)抑制劑共涉及超過1100個(gè)正在進(jìn)行的聯(lián)合研究試驗(yàn)。
到目前為止，除了免疫治療和化療聯(lián)合外，所有的研究活動(dòng)都沒有取得明顯的成功。
例如，今年早些時(shí)候，一項(xiàng)受到密切關(guān)注的關(guān)于IDO抑制劑epacadostat和Keytruda治療黑色素瘤的3期研究失敗了，這表明Incyte的藥物并沒有增加任何益處。這對(duì)該行業(yè)進(jìn)展最快的組合之一是一個(gè)沉重的打擊，引發(fā)了人們對(duì)這兩家制藥公司是否動(dòng)作過快的疑問。
投資者現(xiàn)在似乎擔(dān)心，另一個(gè)引人注目的組合可能會(huì)遵循同樣的模式。周一，由于投資者領(lǐng)會(huì)了NKTR-214聯(lián)合Opdivo研究的進(jìn)展，Nektar Therapeutics損失了60億美元的市值。在幾十個(gè)病例中獲得的有希望的數(shù)據(jù)的鼓勵(lì)下，合作伙伴們開始了對(duì)這兩種藥物治療黑色素瘤、腎癌和膀胱癌的后期研究。
這一決定使人懷疑，這些公司是否有足夠的數(shù)據(jù)可以進(jìn)入3期試驗(yàn)，特別是在第二組病人似乎沒有同樣高水平的反應(yīng)的情況下。
這是一個(gè)整個(gè)領(lǐng)域都面臨的問題，因?yàn)楣静坏貌粰?quán)衡等待更多(或任何)隨機(jī)數(shù)據(jù)還是快速推進(jìn)聯(lián)合治療研究。
與此同時(shí)，其他人認(rèn)為，當(dāng)有足夠的證據(jù)表明潛力很大時(shí)，該領(lǐng)域值得投資。
禮來早期腫瘤學(xué)發(fā)展主管Kim Blackwell表示：“在進(jìn)入3期試驗(yàn)前，很容易理解需要一項(xiàng)隨機(jī)2期試驗(yàn)的支撐。但是這里也有一個(gè)時(shí)間因素。如果你有很好的科學(xué)知識(shí)，而且在早期有一種安全的藥物，有時(shí)直接進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)可能會(huì)使你更快。我們的病人需要更好的治療。”
參考來源：https://www.biopharmadive.com/news/unanswered-questions-immunotherapy-asco-cancer-conference/525018/
