他們誕生于國(guó)家急需之時(shí)，肩負(fù)神圣的歷史使命。面對(duì)一窮二白的實(shí)驗(yàn)條件，不氣餒，用滿腔熱忱和不懈努力，窮其一生，艱苦探索，克服重重阻力，取得了令人矚目的成就，一次又一次的使世界驚嘆中國(guó)人的勇氣和智慧。
【190次失敗之后，發(fā)現(xiàn)青蒿素】
1965年美國(guó)政府放棄了對(duì)越南的小打小鬧，而是直接派遣軍隊(duì)參戰(zhàn)，侵略越南的美軍達(dá)到了50萬(wàn)人。1967年越南方面向中國(guó)求助，說(shuō)反侵略戰(zhàn)爭(zhēng)中缺乏對(duì)付瘧疾的藥物，于是在5月23日，我國(guó)政府啟動(dòng)了對(duì)抗瘧疾的“523項(xiàng)目”。隨后的兩年，研究人員把研究重心放在了滅蚊子、制新藥和針灸等幾個(gè)方面，但并未取得成就。直到1969年，一個(gè)軍代表提議“加強(qiáng)中草藥方面的研究力量”，于是屠呦呦和余亞綱代表中醫(yī)研究院中藥所加入了這項(xiàng)工程。此時(shí)的研究，仍如同大海撈針，研究者前后嘗試了4萬(wàn)多種中藥材，均未獲得令人滿意的效果。于是他們重新整理典籍和民間方劑，訪問(wèn)老中醫(yī)和游方郎中，認(rèn)真排查，耗時(shí)3個(gè)月從兩千多個(gè)方劑中篩選出640個(gè)，隨后又縮小到一百多個(gè)樣本，而青蒿是當(dāng)時(shí)的191號(hào)樣本。篩查結(jié)果顯示，青蒿對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制效果還遠(yuǎn)不及胡椒，于是屠呦呦帶著余亞綱的胡椒提取物前往海南試驗(yàn)，但因其毒性太大而難以接受，他們的研究再次陷入僵局。1970年“523”項(xiàng)目組(此時(shí)軍科院的顧國(guó)明也已加入)只能再次轉(zhuǎn)向我國(guó)古老智慧，他們一起收集治療瘧疾的傳統(tǒng)中藥和民間草藥，包括單方和復(fù)方共808個(gè)，發(fā)現(xiàn)青蒿出現(xiàn)的頻率最高，決定把重心仍放在青蒿上。在翻閱《肘后備急方》時(shí)發(fā)現(xiàn)“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，這幾句話，引起了他們的高度重視，是“絞”而不是“煮”，前期之所以沒(méi)取得理想的效果，很可能是高溫破壞了青蒿的有效成分，于是他們另辟蹊徑采用低沸點(diǎn)溶劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。余亞綱和顧國(guó)明不用傳統(tǒng)中藥高溫水煎法而改用乙醇提取，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明提取物對(duì)鼠瘧抑制率為60%-80%，甚至高達(dá)90％，但實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性較差。1971年初，余亞綱和顧國(guó)明分別回到自己原來(lái)的崗位，同時(shí)鐘裕蓉和郎林福加入了“523”項(xiàng)目組，在課題組前期研究的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)多種提取條件的比較，他們最終采用乙醇冷浸法低溫提取青蒿，其提取物對(duì)鼠瘧抑制率高達(dá)95%，利用乙醚低溫提取，則提取物對(duì)鼠瘧和猴瘧的抑制率均達(dá)到100%，重現(xiàn)性也很好，隨后由鐘裕蓉和她的助手崔淑蓮分離到青蒿“結(jié)晶II”的臨床療效顯著且穩(wěn)定。關(guān)于青蒿素發(fā)現(xiàn)存在諸多爭(zhēng)論，但無(wú)異議的是屠呦呦提出用乙醚提取，這對(duì)發(fā)現(xiàn)青蒿的抗瘧疾作用和進(jìn)一步的研究起著關(guān)鍵的作用，同時(shí)具體分離純化青蒿素的鐘裕蓉是屠呦呦研究小組成員。
后來(lái)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，青蒿素雖然能高效治療瘧疾，但其也有不足，特別是廣州中醫(yī)學(xué)院李國(guó)橋小組臨床試用黃蒿素的結(jié)論：“黃蒿素治療惡性瘧、搶救兇險(xiǎn)瘧具有速效、近期高效、低毒副作用、無(wú)抗藥性，但復(fù)發(fā)率高”的結(jié)論。因此在后續(xù)的一系列研究中，研究人員集中于對(duì)青蒿素的結(jié)構(gòu)改造，即進(jìn)入以青蒿素為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化階段。先后在青蒿素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上通過(guò)在青蒿素的各個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造和衍生，先后合成并測(cè)試了25種相關(guān)化合物的抗瘧活性：1973年屠呦呦科研組為確證青蒿素結(jié)構(gòu)中羰基的存在，將青蒿素用硼氫化鈉還原后獲得了一個(gè)還原衍生物--雙氫青蒿素，后經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)其抗瘧作用較青蒿素強(qiáng)，屠呦呦課題組在后續(xù)近10年的深入研究中于1992年將雙氫青蒿素(2)開(kāi)發(fā)為一類新藥上市；中科院上海藥物所(李英等)與昆明制藥廠共同開(kāi)發(fā)并申報(bào)蒿甲醚(3)(1987年)；桂林制藥廠等研究開(kāi)發(fā)并申報(bào)了青蒿琥酯(6)。而國(guó)外的荷蘭ARTECEF ZEE-wolde研制了蒿乙醚(4)，而美國(guó)研制的sodium Artelinate(5)卻并未上市。
青蒿素及其類似物
【三氧化二砷對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療】
黑龍江省林甸縣民主公社衛(wèi)生院有一位老中醫(yī)使用“以毒攻毒”的方法，奇跡般的治好了其母親的皮膚癌，老中醫(yī)從此開(kāi)始通過(guò)肌肉注射的方法，治愈了許多慕名而來(lái)的癌癥患者。1971年張亭棟教授調(diào)查該偏方發(fā)現(xiàn)，該偏方由三味藥組成，分別是砒霜、輕粉(氯化亞汞)和蟾酥，起初老中醫(yī)是把他們做成藥捻，塞到淋巴結(jié)核所形成的瘺管中，以治療淋巴結(jié)核，隨后才發(fā)現(xiàn)其可以治療癌癥，而大部分癌癥患者服用后生理狀態(tài)有所好轉(zhuǎn)，這也說(shuō)明了老中醫(yī)的藥確實(shí)有效，由于該研究是從1971年3月開(kāi)始的，他們也就把藥命名為“713”。研究血液病的張亭棟教授，他思考的是“713”是否可以用來(lái)治療白血病，于是張亭棟教授等人采取了一個(gè)“世界領(lǐng)先”方法同時(shí)也是一個(gè)大膽的方法——靜脈注射。他們將患者分成幾組，分別注射不同成分的藥，以弄清楚砒霜、輕粉和蟾酥中究竟是誰(shuí)在起作用，他們還把砒霜和輕粉、砒霜和蟾酥做成一種藥，相互比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這三種藥的優(yōu)缺點(diǎn)很明顯，含有輕粉的藥傷腎；含蟾酥的藥有升血壓的副作用，單純使用砒霜效果仍然很好。隨后更近一步研究了砒霜(砷劑)對(duì)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的效果。到1979年時(shí)張亭棟和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)得出了砷劑可以治療白血病，尤其對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病效果更佳，這一沿用至今的結(jié)論。現(xiàn)在三氧化二砷的商品名為Trisenox，已經(jīng)通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證用于治療對(duì)一線藥物即全反式維甲酸不敏感的急性早幼粒細(xì)胞白血病。2003年香港大學(xué)研制了三氧化二砷的口服制劑。口服制劑對(duì)門診病人及長(zhǎng)期治療的患者帶來(lái)很大方便。
【 全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病】
王振義24歲獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，1953年被分配到血液內(nèi)科任職，臨床工作中發(fā)現(xiàn)，一些患者在拔牙后血流不止，而且常規(guī)止血療法對(duì)其無(wú)效，查閱大量文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)國(guó)外將這種疾病命名為“血友病”，經(jīng)刻苦鉆研，王振義在國(guó)內(nèi)首先建立了血友病A、血友病B及輕型血友病的診斷和鑒別診斷方法，1959年又被安排從事白血病工作。1978年王振義發(fā)現(xiàn)治療白血病有兩條途徑可循：一是進(jìn)行化療，二是讓白血病細(xì)胞“該邪歸正”，同時(shí)國(guó)外在這方面已取得一定的成果，如1983年，Koeffler 總結(jié)了多種化合物(包括維甲酸)在體外細(xì)胞培養(yǎng)對(duì)人白血病細(xì)胞的分化作用。1983年，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的Flynn等報(bào)道用13-順維甲酸治療一例APL患者，對(duì)白血病有緩解、因其他原因去世的案例，1984年，瑞典的Lund大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科的Nilsson報(bào)道用13-順式維甲酸治療一例APL，于是王振義教授確定了自己的研究領(lǐng)域——全反式維甲酸誘導(dǎo)分化療法。
1986年，一個(gè)5歲女孩患急性早幼粒白血病，出血高熱、生命危在旦夕，醫(yī)生覺(jué)得沒(méi)希望了。當(dāng)時(shí)，王振義的全反式維甲酸治療方法還僅僅停留在試管實(shí)驗(yàn)階段，在征得女孩家屬同意后，他決定試一試。用藥之后女孩血象不斷改善，一周之后她的體溫就下降，3周之后基本恢復(fù)，1個(gè)月以后完全緩解。值得一提的是，當(dāng)時(shí)全反式維甲酸這個(gè)藥已經(jīng)被上海市衛(wèi)生局批準(zhǔn)用于皮膚病。有人笑話王振義，治療皮膚病的藥怎么能用來(lái)治療白血病呢？但王振義相信做了千百次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)轶w外培養(yǎng)證明這個(gè)藥可以使該種白血病細(xì)胞變正常且沒(méi)有毒副作用。 第一個(gè)患者的康復(fù)，給了王振義極大的信心，一年之中他一共治療了24個(gè)相同的病例，治好了23例。此法的療效好，但復(fù)發(fā)率較高，即便加上化療，仍然有40%～50%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。到了1990年代中期，得知張亭棟所在的哈醫(yī)大用中藥砒霜可治療APL后，王振義的學(xué)生陳竺、陳賽娟夫婦開(kāi)始與張亭棟合作。他們發(fā)現(xiàn)，采用全反式維甲酸與三氧化二砷的聯(lián)合療法可有效降低復(fù)發(fā)率，提高治愈率。最終，這種被稱為“上海方案”的辦法，使APL患者的五年無(wú)病生存率從約25%躍升至約95%，在國(guó)際上引起很大反響。
【斷肢再植】
1963年1月2日，上海機(jī)床鋼模廠年僅27歲的青年工人王存柏右手腕關(guān)節(jié)以上一寸處被沖床完全切斷，半小時(shí)后被送到上海市第六人民醫(yī)院急診室。按照慣例，醫(yī)生對(duì)于這種外傷患者，只能把受了傷的殘肢包扎一下，手?jǐn)嗔艘仓缓脭嗔耍葌诤昧嗽傺b假肢，至于斷肢只能做醫(yī)療廢物處理了。然而，三十四歲的外科醫(yī)生陳中偉卻于心不忍，于是，在征求家屬意見(jiàn)后他們決定冒險(xiǎn)進(jìn)行斷手再植。雖然陳中偉是骨科專家，但是斷指再植涉及到血管、神經(jīng)、肌腱和骨髓四個(gè)方面的再接，其中血管的難度最大，而且當(dāng)時(shí)醫(yī)院里最細(xì)的套管是4 mm的，而人手上的血管，只有2 mm，在萬(wàn)分危急的時(shí)刻，護(hù)士長(zhǎng)提出了是否可以用塑料管套，因?yàn)樗畠涸p子時(shí)發(fā)現(xiàn)，把塑料管拉長(zhǎng)了會(huì)變細(xì)。于是，這么一個(gè)急中生智的辦法，就真的被用到了手術(shù)臺(tái)上，而且還獲得了成功。當(dāng)時(shí)是1963年，這樣的突破其重要性不言而喻，即使是在國(guó)外，也沒(méi)有1例成功的斷指再植手術(shù)。以前最先進(jìn)的技術(shù)是集中在血管的修復(fù)上，如Harry Buncke發(fā)明了第一套手術(shù)顯微鏡儀器，Jacobson和Suarez 在1960年完成了顯微鏡下血管吻合。
【伍氏口罩及鼠疫防治】
鼠疫在人類歷史上有過(guò)三次大爆發(fā)。第一次起于公元541年，爆發(fā)于查士丁尼大帝統(tǒng)治下的東羅馬拜占庭帝國(guó)。第二次始于14世紀(jì)，延綿數(shù)百年，也正是這一次的大流行，鼠疫被冠以“黑死病”的恐怖名頭。第三次則來(lái)到中國(guó)，始于1855年，高潮期為1894年的印度、香港，以及1910-1911年的中國(guó)東北。
1910年冬，西伯利亞與中國(guó)東北哈爾濱一帶肺鼠疫流行，疫情擴(kuò)散迅速，一路南下，直逼京畿，每日死亡人數(shù)以百計(jì)，而當(dāng)時(shí)的日俄兩國(guó)以保護(hù)僑民為由，威脅清政府，如果不能立即有效控制疫情，將不準(zhǔn)中國(guó)人進(jìn)入?yún)⑴c防疫，進(jìn)而達(dá)到控制東北三省。12月清政府外務(wù)部右丞施肇基緊急電召時(shí)任天津陸軍軍醫(yī)學(xué)堂副監(jiān)督、早年留學(xué)英國(guó)并獲得劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位的伍連德緊急赴哈爾濱調(diào)查處理鼠疫。一個(gè)英國(guó)制的中型的顯微鏡，以及研究細(xì)菌工作的必需品：酒精、試管、剪刀、鉗子，在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，這些便是伍連德所有的工具，剩下的就是勇氣和決心。當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為鼠疫是由鼠傳染給人的，對(duì)抗鼠疫的方法也非常簡(jiǎn)單：滅鼠，但是伍連德卻不這么認(rèn)為，他認(rèn)為是通過(guò)人和人之間傳播的。他仔細(xì)地調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)此次烈性呼吸性傳染病病源來(lái)自于一種草原上的旱獺，捕殺旱獺的獵人和皮貨商是第一批感染者，最初感染死亡率幾近百分之百。為搞清病因病理，伍連德在疫區(qū)，不顧政府和其他醫(yī)生的反對(duì)，親自對(duì)一位嫁給中國(guó)人的日本女客棧主人的尸體進(jìn)行解剖，這也是中國(guó)醫(yī)史上第一例疫尸病理解剖。幾天后，伍連德通過(guò)顯微鏡從標(biāo)本里發(fā)現(xiàn)了大量鼠疫桿菌，從而更加確定這次流行的是肺鼠疫，其傳播途徑是直接通過(guò)人與人之間呼吸和飛沫傳播，而不是間接地從老鼠到跳蚤再到人。伍連德認(rèn)為，要切斷傳播途徑，明智的做法是將肺鼠疫感染者與健康人群隔離開(kāi)，以免由于患者咳嗽、吐痰等造成的飛沫傳染。于是伍連德設(shè)計(jì)發(fā)明了棉紗做成的簡(jiǎn)易口罩。這種口罩的制作方式很簡(jiǎn)單，采用藥店出售的普通外科紗布，約9寸寬，剪成3尺長(zhǎng)，每條順長(zhǎng)折成雙層，中間放置一塊長(zhǎng)4寸、寬6寸、厚半寸的棉花，再將紗布的每端剪成兩條，每條長(zhǎng)15寸，使之成為兩層狀的紗布繃帶，用時(shí)以中間有棉花處掩遮口鼻，兩端的上尾，須經(jīng)耳朵上方縛結(jié)于腦后，兩端的下尾也如此，只是須經(jīng)過(guò)耳朵下方。如此自制的口罩，簡(jiǎn)單易戴，價(jià)格低廉，每個(gè)只需國(guó)幣二分半，伍連德調(diào)動(dòng)了大量人力物力，確?？谡衷丛床粩嗟毓?yīng)給市民，并且很快被民眾接受。這種加厚的口罩，被后人稱為“伍氏口罩”。
學(xué)習(xí)這些國(guó)醫(yī)藥大師們的風(fēng)采，一方面是個(gè)人對(duì)民族文化——中醫(yī)的一種熱愛(ài)，另一方面是感動(dòng)于這些國(guó)醫(yī)圣手們高尚的醫(yī)德，和精湛的醫(yī)術(shù)。希望更多的人了解國(guó)醫(yī)藥大師們的風(fēng)采，認(rèn)識(shí)大師們精誠(chéng)的內(nèi)涵，從大師們身上去探尋中醫(yī)藥的精髓。
參考資料：
1. New drug fromancient Chinese remedies: unsung heroes in unusual times
2. Wang YX, Xiao F. Top fivemedicalinnovations in China mainland since Xinhai revolution (1911): results ofAMEsurvey-002. Quant Imaging Med Surg 2015. 5:453-66.
