綠葉In！國(guó)內(nèi)CAR-T再添新軍，其他企業(yè)都進(jìn)展到哪了？

5月28日，綠葉制藥發(fā)布公告稱，公司已與Elpis Biopharmaceuticals Corp.簽署合作協(xié)議，雙方將共同探索和開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）及生物候選藥物，用于下一代腫瘤免疫治療。

根據(jù)協(xié)議，Elpis Biopharm將使用其獨(dú)有的抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)來(lái)生產(chǎn)由綠葉制藥及Elpis Biopharm指定靶點(diǎn)的下一代CAR-T候選產(chǎn)品，來(lái)自合作最先進(jìn)的下一代雙靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療藥物正處于臨床前研究申請(qǐng)階段，綠葉制藥負(fù)責(zé)中國(guó)范圍內(nèi)有關(guān)該項(xiàng)合作產(chǎn)生的所有候選療法的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

至此，國(guó)內(nèi)CAR-T領(lǐng)域再添新軍。截至2018年4月，在Clinical Trials上注冊(cè)過(guò)的中國(guó)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的研究項(xiàng)目共158個(gè)，超過(guò)歐洲兩倍，僅次于美國(guó)試驗(yàn)項(xiàng)目166個(gè)，便顯出與美國(guó)并駕齊驅(qū)的態(tài)勢(shì)。

而Science雜志近期發(fā)表的《CAR-Tcell immunotherapy for human cancer》就指出，全球范圍內(nèi)的CAR-T臨床研究統(tǒng)計(jì)中，中國(guó)已經(jīng)超越美國(guó)，在臨床試驗(yàn)數(shù)量方面位居第一，并遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋離歐洲。

2017年說(shuō)得上是CAR-T元年。2017年年中國(guó)際市場(chǎng)的兩筆大宗并購(gòu)交易：Celgene以90億美元收購(gòu)Juno、Gilead以119億美元收購(gòu)Kite，更是將火熱的CAR-T推至高潮。從全球市場(chǎng)來(lái)看，目前共有兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，諾華的Kymriah和Kite的Yescarta，定價(jià)分別為47.5萬(wàn)美元和37.3萬(wàn)美元。

 西南證券研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，CAR-T產(chǎn)業(yè)將迎來(lái)黃金十年，預(yù)計(jì)到2027年全球血液瘤CAR-T銷售額可達(dá)278億美元，其中我國(guó)的CAR-T血液瘤市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到100億人民幣。同時(shí)，考慮到CAR-T是腫瘤免疫療法未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，如果在維持緩解率的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高安全性水平CAR-T將有望攫取更大的血液瘤市場(chǎng)份額，或?qū)⒊^(guò)千億美元。

目前國(guó)內(nèi)CAR-T賽道競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)擁擠，截至2018年5月，共有13家企業(yè)19個(gè)CAR-T項(xiàng)目臨床申請(qǐng)獲得CDE受理，另外，南京傳奇生物的LCAR-B38M已經(jīng)成功搶得國(guó)內(nèi)首個(gè)CAR-T臨床批件。預(yù)計(jì)未來(lái)3-5年，國(guó)產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品將陸續(xù)上市。

國(guó)內(nèi)臨床申請(qǐng)獲得CDE受理的CAR-T項(xiàng)目

來(lái)源：長(zhǎng)江證券

值得一提的是，銀河生物、科濟(jì)生物和恒潤(rùn)達(dá)生等3家企業(yè)已完成藥理、毒理、藥學(xué)等3方面的技術(shù)審評(píng)，有望于近期獲批臨床。而復(fù)星凱特通過(guò)引進(jìn)國(guó)外已上市的Yescarta技術(shù)，實(shí)現(xiàn)技術(shù)和生產(chǎn)落地，有望成為國(guó)內(nèi)第一家上市CAR-T療法的企業(yè)。上述的4家企業(yè)與已獲臨床批件的南京傳奇一道，組成了國(guó)內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的第一梯隊(duì)。

南京傳奇是金斯瑞生物科技有限公司的全資子公司，與眾多公司扎堆研發(fā)CD19靶點(diǎn)不同，南京傳奇另辟蹊徑，選取BCMA作為靶點(diǎn)。

去年12月，南京傳奇率先在國(guó)內(nèi)提交新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)（治療用生物制品1類），僅僅92天后，2018年3月，南京傳奇的LCAR-B38M獲得臨床批件，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的CAR-T療法。在針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中，該療法獲得100％的客觀緩解率，14名患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR），其中5名在治療1年后仍處于sCR，剩余的5名患者出現(xiàn)部分緩解。

此后，西安楊森宣布與南京傳奇達(dá)成合作協(xié)議，以多發(fā)性骨髓瘤為適應(yīng)癥，獲得LCAR-B38M在全球的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及市場(chǎng)推廣許可。其中，大中華地區(qū)，西安楊森將與南京傳奇按3:7的比例共同承擔(dān)成本和分享收益。

全球首個(gè)CAR-T療法Kymriah于2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，是腫瘤治療史的一個(gè)里程碑。隨后Kite Pharma開(kāi)發(fā)的CAR-T療法Yescarta(KTE-C19)也獲得FDA批準(zhǔn)上市。

2017年，復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma在中國(guó)合資成立復(fù)星凱特，由此獲得Kite的CAR-T療法KTE-C19在中國(guó)的商業(yè)化權(quán)利以及后續(xù)產(chǎn)品的優(yōu)先授權(quán)，并按照kite的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)建成2000平方米的細(xì)胞治療生產(chǎn)基地。

2018年5月，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，Yescarta用于治療復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)獲得CDE受理，大概率成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的CAR-T藥物。

北京馬力喏為較早進(jìn)入CAR-T細(xì)胞免疫療法研發(fā)的公司，由銀河生物控股。2017年12月，北京馬力喏的靶向CD19 CAR-T療法進(jìn)入有限審評(píng)審批通道，適應(yīng)癥為淋巴瘤。

在CAR-T療法最重要的安全性上，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示北京馬力喏的改良型抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療有效率達(dá)到70%，在高劑量組有效率達(dá)到約80%，其中完全緩解(CR)率達(dá)到55%，并且療效持久。在取得很好療效的同時(shí)，臨床試驗(yàn)過(guò)程中，只有3例患者出現(xiàn)低熱反應(yīng)，所有25例治療病人沒(méi)有發(fā)生一例嚴(yán)重不良反應(yīng)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)及神經(jīng)毒性不良反應(yīng)。

在第二十六批納入優(yōu)先審批程序公示名單中，科濟(jì)生物的CAR-GPC3T細(xì)胞抑制劑“靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受體修飾的自體T細(xì)胞”位列其中。

除了實(shí)體瘤，科濟(jì)生物在學(xué)業(yè)腫瘤方面表現(xiàn)同樣突出。2018年4月和5月，科濟(jì)生物接連兩個(gè)CAR-T細(xì)胞療法獲臨床受理，分別為以CD19為靶點(diǎn)治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的CT032和以BCMA為靶點(diǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤的CT053。

安科生物參股公司博生吉安科申報(bào)的“靶向CD19自體嵌合抗原受體T細(xì)胞輸注劑”臨床申請(qǐng)已于2018年1月獲得CDE受理。

資料顯示，博生吉安科已建立了符合GMP 要求的超過(guò)2000 平米的CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)車間和完善的質(zhì)量控制體系及質(zhì)量控制設(shè)施與設(shè)備，可以完全滿足CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求。

此外，博生吉安科已與德國(guó)默天旎簽署合作備忘錄，將借助默天旎CAR-T 細(xì)胞的全自動(dòng)生產(chǎn)工藝和質(zhì)控技術(shù)開(kāi)發(fā)優(yōu)勢(shì)，在合肥建設(shè)全自動(dòng)CAR-T 細(xì)胞制備工廠，提高研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制的水平。

資料來(lái)源：長(zhǎng)江證券、企業(yè)官網(wǎng)