一直以來，治療血液腫瘤都是CAR-T療法的強(qiáng)項(xiàng)，而對(duì)于治療實(shí)體瘤就非其所長了。最新研究進(jìn)展似乎將打破這種論斷，CAR-T療法攻克實(shí)體瘤初現(xiàn)曙光，展現(xiàn)強(qiáng)勁潛力。新近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，人結(jié)直腸腫瘤小鼠模型在接受CAR-T療法治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯縮小，生存期是對(duì)照組小鼠的5倍。而在臨床試驗(yàn)中，CAR-T療法治療結(jié)直腸癌同樣展現(xiàn)潛力。這確實(shí)讓人大感意外！
牛掰：CAR-T療法讓晚期結(jié)直腸癌小鼠無轉(zhuǎn)移存活100天
晚期結(jié)直腸癌具有很高的死亡率，幾乎沒有有效的治療方法。辛運(yùn)的是，新近的研究成果給晚期結(jié)直腸癌患者帶來了希望。
來自美國賓夕法尼亞州費(fèi)城托馬斯杰斐遜大學(xué)（ThomasJefferson University）的科學(xué)家們在一項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法可以成功殺死腫瘤(結(jié)直腸癌)并預(yù)防小鼠疾病模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長。相關(guān)研究結(jié)果最近發(fā)表在期刊《癌癥免疫學(xué)研究》（Cancer Immunology Research）上。該研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)前的最后一步。
托馬斯杰斐遜大學(xué)Jefferson藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)系助理教授Adam Snook博士說：“我們靶向結(jié)腸直腸癌的抗原是包括食道癌和胰腺癌在內(nèi)的幾種高死亡率癌癥共有的抗原。一并考慮，25％的死于這類癌癥的患者可能會(huì)接受這種治療?！?/span>
托馬斯杰斐遜大學(xué)Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)主任KarenKnudsen博士說：“我們地區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病率特別高，且晚期疾病難以治療，將CAR-T療法應(yīng)用到結(jié)直腸癌治療是一個(gè)重大突破，可以解決臨床上未滿足的重大需求。目前，我們對(duì)臨床前的結(jié)果持有非常樂觀的態(tài)度。”
結(jié)直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。Jefferson藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療系主任、SKCC胃腸道癌癥項(xiàng)目負(fù)責(zé)人ScottWaldman博士將該抗原鑒定為結(jié)腸直腸癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
基于此，Snook博士開發(fā)了一款CAR-T療法，專門用于治療表達(dá)GUCY2C的癌癥，例如結(jié)直腸癌。在這項(xiàng)最新的研究中，該團(tuán)隊(duì)在小鼠身上測試了這一療法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：人結(jié)直腸腫瘤小鼠模型在接受CAR-T療法治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯縮小。在75天的持續(xù)觀察期內(nèi)，所有小鼠均為存活狀態(tài)且沒有經(jīng)歷副作用。而對(duì)照組中的小鼠，存活時(shí)間僅為30天。
為了更精準(zhǔn)的模擬人類晚期疾病，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，Snook博士及其同事還研究了發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌小鼠模型，這是結(jié)直腸癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的常見部位。結(jié)果顯示：接受CAR-T療法治療的小鼠在100天內(nèi)存活，并且無轉(zhuǎn)移，而對(duì)照組的平均存活時(shí)間僅為20天。
雖然目前的實(shí)驗(yàn)并不是為了測試自身免疫相關(guān)的副作用，但Snook博士及其同事的早期工作證明了該療法沒有發(fā)生脫靶效應(yīng)。在另外一項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)使用了一種小鼠版本的CAR-T療法，該療法可能會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，但沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
Snook博士表示：“安全性是CAR-T療法的一個(gè)主要問題，在其他癌癥中，該領(lǐng)域已經(jīng)觀察到了致死性自身免疫反應(yīng)，對(duì)此，相關(guān)的毒副作用管理方案正在研究中，但我們的數(shù)據(jù)表明，GUCY2C CAR-T療法可能對(duì)癌癥患者非常有效和安全?！?/span>
接下來，研究人員將進(jìn)行人體I期臨床試驗(yàn)。我們期待著后續(xù)臨床數(shù)據(jù)，希望能夠早日為結(jié)直腸癌患者帶來可行的有效治療方案。
驚喜：CAR-T療法治療結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)效果出人意料
總部位于比利時(shí)Mont-Saint-Guibert的生物科技公司Celyad(NASDAQ: CYAD)在研產(chǎn)品CYAD-01(又名CAR-T NKG2D)是一種CAR-T療法，與通常的CAR-T療法不同的是，這些T細(xì)胞中表達(dá)的CAR不含有識(shí)別腫瘤表面抗原的抗體片段，而是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。
一般情況下，NKG2D受體的配體在正常細(xì)胞中不表達(dá)或者表達(dá)量非常少，但是當(dāng)細(xì)胞受到感染或者發(fā)生癌變時(shí)，這些配體的表達(dá)量會(huì)大幅度上升。CAR-T NKR-2細(xì)胞中表達(dá)的CAR將NKG2D受體與CD3ζ融合，導(dǎo)致當(dāng)NKG2D受體與它的配體結(jié)合時(shí)會(huì)激活T細(xì)胞。
Celyad最近宣布在SHRINK 試驗(yàn)和LINK試驗(yàn)中，已經(jīng)成功完成了首例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者的CAR-T細(xì)胞輸注。Celyad在CYAD-01(CAR-T NKG2D)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療評(píng)估中取得重要里程碑： SHRINK試驗(yàn)中的第一名患者沒有觀察到任何毒性(同時(shí)給予CYAD-01和標(biāo)準(zhǔn)化療)；LINK試驗(yàn)(肝動(dòng)脈途徑給藥)中入組的第一名患者中迄今沒有觀察到毒性。
SHRINK是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估多劑量CYAD-01聯(lián)合輔助化療FOLFOX治療可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的安全性和臨床活性。其中SHRINK的劑量遞增設(shè)計(jì)包括三個(gè)劑量水平：CYAD-01，1x108、3x108和1x109。每個(gè)劑量，患者都需要接受三次連續(xù)給藥，間隔兩周以特定劑量給藥。目前，首位患者在接受了第一次注射之后，沒有報(bào)告不良事件。
LINK是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估多劑量CYAD-01通過肝動(dòng)脈注射局部治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的安全性和臨床活性。其中LINK的劑量遞增設(shè)計(jì)包括三個(gè)劑量水平：CYAD-01，3x108、1x109和3x109。每個(gè)劑量，患者都需要接受三次連續(xù)給藥，間隔兩周以特定劑量給藥。目前，首例患者在第一劑量水平接受了三次連續(xù)CYAD-01給藥后沒有出現(xiàn)不良事件。
對(duì)此，Celyad首席執(zhí)行官ChristianHomsy博士評(píng)論說：“一項(xiàng)新開展的試驗(yàn)中，首例患者的治療一直都處于舉足輕重的地位。在SHRINK試驗(yàn)中，CYAD-01與標(biāo)準(zhǔn)化療FOLFOX一起給藥，或LINK試驗(yàn)中的肝動(dòng)脈內(nèi)注射給藥(迄今已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的耐受性)。在CYAD-01與化療組合情況下，迄今為止觀察到的on-target/off-tumor毒性非常小，我們對(duì)此感到特別滿意?！?/span>
CYAD-01作為一種獨(dú)立的試驗(yàn)藥物，目前正在THINK試驗(yàn)中對(duì)復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病(AML)和結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療評(píng)估。已報(bào)道的結(jié)果是：世界首例CAR-T細(xì)胞療法治療難治性復(fù)發(fā)AML患者以獲得完全緩解，以及結(jié)直腸癌和卵巢癌患者中報(bào)道的疾病穩(wěn)定狀態(tài)。
2017年3月，著名國際期刊《細(xì)胞》（Cell）的子刊《分子治療》（Molecular Therapy），發(fā)表了一篇題為“靶向CEA陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的CAR-T治療劑量遞增劑量試驗(yàn)”（PhaseIEscalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic ColorectalCancers）的研究論文，報(bào)道了CAR-T療法在CEA陽性難治復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌實(shí)體腫瘤中的成功應(yīng)用。
我國第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院生物治療中心錢程教授及其團(tuán)隊(duì)通過采用患者自體T細(xì)胞，針對(duì)CEA的CAR基因修飾成為CEA-CAR-T細(xì)胞，而后回輸給患者，進(jìn)行單臂單一中心的臨床治療試驗(yàn)。研究的主要目的是在復(fù)發(fā)難治的直結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等CEA陽性的腫瘤患者中觀察CEA-CAR-T細(xì)胞治療的可耐受的最高劑量及其安全性，同時(shí)觀察CEA-CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的生存及其臨床療效。
在該臨床試驗(yàn)中，錢程教授及其團(tuán)隊(duì)使用靶向CEA的CAR-T細(xì)胞治療10例難治復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者。入組患者絕大部分前期治療評(píng)價(jià)為病情進(jìn)展(PD)，在接受治療后7/10的患者療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(SD)。其中有兩例患者病情穩(wěn)定保持時(shí)間超過30周，另有兩例患者在影像學(xué)分別出現(xiàn)了病灶減小和腫瘤代謝度降低。安全性方面，主要為免疫清除(FC方案)引起的3-4級(jí)淋巴細(xì)胞減少癥、血小板減少、消化不良、脫發(fā)和胃炎，免疫清除后沒有患者出現(xiàn)感染癥狀。部分患者僅出現(xiàn)1-2級(jí)CAR-T細(xì)胞相關(guān)的發(fā)熱反應(yīng)，表明安全性是可控的。
