眾所周知，CAR-T療法的強項是治療血液腫瘤，而對于實體瘤，治療效果并不理想。不過，通過科學家們不懈的努力，CAR-T療法在治療腦瘤方面有了突破性進展，一些新方法使其有效性大幅提高。
聯(lián)合治療使有效性提高5倍
膠質母細胞瘤(GBM)是一種惡性程度非常高的致命腦瘤。美國賓夕法尼亞大學Abramson癌癥研究中心的科學家們，最近找到了治療這種腦瘤的CAR-T療法最有效的治療方案。該研究已作為在芝加哥召開的美國癌癥研究協(xié)會年會(AACR)的最新摘要提交。
研究人員將CAR-T療法與免疫檢查點抑制劑（PD-1/CTLA-4抗體）相結合治療膠質母細胞瘤。在具體的治療過程中，研究人員使用了兩種不同類型的CAR-T細胞。其中一種特異性地結合表皮生長因子受體III型突變體(EGFRvIII)，且該基因通常被成膠質細胞瘤突變。另一種靶向稱為白細胞介素-13受體亞基α-2(IL-13Rα2)的蛋白。
研究人員合并了多種檢查點抑制劑，最終發(fā)現(xiàn)：以EGFRvIII為靶點的CAR-T細胞在與PD-1抗體聯(lián)合用藥時，抗癌有效率提高了5倍，而以IL-13Rα2為靶點的CAR-T細胞與CTLA4抗體聯(lián)合用藥時，抗癌有效率同樣高出了5倍。
作為這項研究的主要作者，賓夕法尼亞大學的DonaldM. O'Rourke博士對此表示：“該研究結果不僅顯示除了CAR-T細胞和檢查點抑制劑的組合使用具有增強的抗癌效果，而且還篩選出了治療效果最好的組合方案，與此同時，對每種腫瘤更個性化的評估也有助于尋求更有效的治療?！?/span>
總而言之，這項研究為更好地理解CAR-T組合療法治療膠質母細胞瘤奠定了基礎，這是該團隊計劃繼續(xù)推進的一個概念。另外，他們還表示，IL-13Rα2 CAR-T細胞療法可能還有其他的影響，因為這種蛋白在狗的體內也表達。所以，他們與賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院的研究人員建立了合作關系，且對患病的犬類的研究已經在進行中。
該研究表明，CAR-T聯(lián)合檢查點抑制劑能夠抵抗腫瘤微環(huán)境中的抑制反應，克服了潛在的實體瘤治療障礙。
瞄準靶點GD2高效清除腦瘤癌細胞
4月16日，一項有關CAR-T療法突破進展的新研究在線發(fā)表在《自然》子刊《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）上。美國斯坦福大學醫(yī)學院的科學家們首次證實，靶向GD2的CAR-T細胞能夠在小鼠模型中戰(zhàn)勝一種致命的兒童腦瘤——兒童彌漫性內生性腦橋膠質瘤(DIPG)，將其癌細胞高效清除。
DIPG患者中位生存時間僅為10個月，目前尚無治愈的方法。在這項新研究中，科學家們向小鼠腦干中移植了人類DIPG，并證實，他們開發(fā)的新型CAR-T療法能夠有效清除腫瘤。在治療結束后，研究人員通過免疫染色檢查小鼠的大腦時，與接受對照處理的小鼠中的數(shù)萬個癌細胞相比，接受CAR-T治療的小鼠體內平均僅剩余幾十個癌細胞。目前，研究人員正在將這一發(fā)現(xiàn)轉向人體試驗。
作為該研究論文的作者、神經病學助理教授MichelleMonje博士說：“我對這種方法的效果感到驚喜，靜脈注射CAR-T細胞，能夠追蹤到大腦并成功清除腫瘤。這比我預想的結果，要明顯好很多?！?/span>
該研究論文的另一位資深作者CrystalMackall博士說：“作為一名專注于癌癥免疫治療的醫(yī)生，讓我真正興奮的是在建立一種腫瘤的同時能夠讓它消失。在動物研究中，我們通?？梢詼p緩腫瘤的生長，縮小腫瘤或防止腫瘤形成。但是，我們并不是經常性地根除已建立的腫瘤，而這正是臨床應用中所需要的?！?/span>
在該研究中，科學家們做的第一件事就是，尋找人類DIPG腫瘤表面能夠作為CAR-T細胞靶點的抗原。最終，Monje博士等找到了一種被稱為GD2的糖分子。在80%的病例中，DIPG腫瘤表面表達了豐富的GD2分子。而該分子的過度表達是由H3K27M突變引起的。對于GD2在其他癌癥中的高水平表達，科學家們已經知道幾十年了。但是在DIPG中的發(fā)現(xiàn)，卻相當令人驚訝。
確定GD2是關鍵靶點后，科學家們設計了一種靶向該分子的CAR-T細胞——GD2-CAR-T細胞。在培養(yǎng)皿中的初步實驗表明，GD2-CAR-T細胞能夠殺死攜帶H3K27M突變的DIPG細胞。同時，如果DIPG細胞被基因改造，不再表達GD2，那么GD2-CAR-T細胞也就不再起作用了。
緊接著，研究小組在腦干被移植了人類DIPG的小鼠中測試了GD2-CAR-T細胞的療效。在腫瘤被建立7-8周后，每只小鼠接受一次GD2-CAR-T細胞靜脈注射，對照組小鼠被注射的是靶向其他分子（不是GD2）的CAR-T細胞。
結果證實，GD2-CAR-T細胞能夠穿過血腦屏障，發(fā)揮抗癌作用。在接受GD2-CAR-T細胞治療的小鼠中， DIPG腫瘤在14天后無法被檢測到了。而對照組小鼠無腫瘤消退。
50天后，實驗中的小鼠被安樂死。研究者們利用免疫染色對它們的大腦進行分析，計算殘留的腫瘤細胞。結果顯示，接受GD2-CAR-T細胞治療的小鼠每只只有幾十個殘留癌細胞，而每只對照組小鼠仍有數(shù)以萬計的癌細胞。
需要指出的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受GD2-CAR-T細胞治療的小鼠中殘留的癌細胞并沒有表達GD2，所以這些癌細胞不容易受到GD2-CAR-T細胞的攻擊。
由于先前有研究證實，發(fā)生在兒童脊髓和丘腦中的神經膠質瘤也表現(xiàn)出了H3K27M突變，并表達了非常高的GD2水平。因此，該研究小組還在移植了人類脊髓和丘腦腫瘤的小鼠中測試了GD2-CAR-T療法。
結果顯示，GD2-CAR-T細胞有效清除了脊髓腫瘤，但一些攜帶丘腦腫瘤的小鼠經CAR-T療法治療后死亡了。研究人員表示，這是因為，免疫細胞產生的炎癥反應導致了腦腫脹，而腦腫脹發(fā)生在丘腦（一種深藏在大腦內部的結構）附近尤其危險。
據(jù)悉，研究小組的下一步計劃是將GD2-CAR-T療法推向人類臨床試驗。他們將在試驗中盡可能多的建立保障措施，以將風險降到最低?！拔艺J為，我們很快就能在臨床試驗中測試GD2-CAR-T療法，但我們需要非常小心的去做?！?/span> Monje博士說。
此外，由于CAR-T細胞并不能消滅所有的癌細胞，研究小組認為，應該將這種免疫療法與其他療法進行聯(lián)合。目前，他們也正在開發(fā)治療DIPG的化療藥物?！拔也徽J為，一種治療策略就能治愈這類極具侵襲性的、致命的癌癥，但我相信，CAR-T療法會是攻克DIPG治療謎題的重要組成部分。”Monje博士說。
