最近，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)兩種表觀遺傳藥物聯(lián)合使用有望治療非小細(xì)胞肺癌，相關(guān)研究發(fā)表在頂級(jí)期刊《Cell》上面。
▲約翰霍普金斯大學(xué)校園一景
腫瘤永遠(yuǎn)都是人類的一個(gè)硬傷！
人類可以征服崇山峻嶺，可以征服大江大海，可以飛上天際，甚至坐飛船逃離地球，然而，就是沒(méi)有辦法干掉腫瘤！
可是，在頂尖期刊《Cell》雜志的一項(xiàng)新研究中，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對(duì)免疫療法作出更好反應(yīng)的新型藥物組合療法。也許探索出了一條新的抗腫瘤道路。
1表觀遺傳藥物聯(lián)合
在這項(xiàng)研究中，研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor drug, HDACi）藥物中的一種進(jìn)行聯(lián)合使用。
這三種組蛋白去乙酰化酶抑制劑是（entinostat）、莫塞替諾特（mocetinostat）或吉維諾特（givinostat），并且，這三種抑制劑同時(shí)也是抗癌藥物。
5-氮雜胞苷通過(guò)DNA去甲基化，讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細(xì)胞復(fù)制和分裂等過(guò)程并促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的組蛋白去乙?；浮?/span>
2分子機(jī)理
研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)治療可改變腫瘤微環(huán)境。
在腫瘤細(xì)胞系中，5-氮雜胞苷抑制了癌基因MYC，導(dǎo)致了整個(gè)MYC信號(hào)通路的下調(diào)。添加的組蛋白去乙?；敢种苿┻M(jìn)一步讓MYC基因無(wú)效，藥物一起作用的效果隨后防止了癌細(xì)胞的增殖。
同時(shí)，這種聯(lián)合治療觸發(fā)一種化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，吸引了更多的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞達(dá)到腫瘤表面和激活這些細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別。
3聯(lián)合用藥能控制腫瘤
在小鼠模型中，觀察到最強(qiáng)烈的反應(yīng)的一組是使用5-氮雜胞苷加givinostat。在一個(gè)突變的非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中，這種藥物組合給藥三個(gè)月就取得了預(yù)防良性腫瘤成為癌癥的效果，并導(dǎo)致肺部良性腫瘤外觀整體面積減少60%。與此相反，一群接受對(duì)照治療的、具有相同肺癌類型的小鼠肺中出現(xiàn)了巨大的癌性病變。
在用侵犯性的非小細(xì)胞肺癌建立的第二個(gè)小鼠模型中，用5-氮雜胞苷和givinostat以及5-氮雜胞苷與mocetinostat交替治療不僅降低了原有的腫瘤生長(zhǎng)，原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生也明顯減少。
4聯(lián)合用藥增加腫瘤免疫
領(lǐng)導(dǎo)這篇《Cell》研究的Stephen B.Baylin教授說(shuō)：“開(kāi)發(fā)出肺癌患者的治療方法是一個(gè)重要的醫(yī)療需求。雖然免疫檢查點(diǎn)療法是向前邁出的一大步，但只有不到一半的肺癌患者獲益。”
他指出“在我們的研究中，即使在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑之前，兩種表觀遺傳療法也結(jié)合作用得非常好。在肺癌的動(dòng)物模型中，這兩種藥物既可以防止癌癥的發(fā)生，也可以減弱癌癥的侵襲性。在這兩種情況下，結(jié)果的一個(gè)重要組成部分是腫瘤免疫識(shí)別的增加。”
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參考資料：
Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer. Cell, 30 November 2017, 171(6):1284–1300.
