到今天，AACR也終于落下了帷幕。腫瘤免疫治療，再次毫無(wú)懸念的霸屏，關(guān)于這兩次接踵而至的國(guó)際大會(huì)中的數(shù)據(jù)，已經(jīng)有很多的解讀，小V在這里不再贅述。今天，確實(shí)想斗膽和大家隨便聊聊，在免疫治療風(fēng)起云涌的時(shí)代，我們處在怎樣的圍城中。
這個(gè)世界的絢麗和精彩，在很多時(shí)候都是因?yàn)橛衅旃南喈?dāng)?shù)膶?duì)手的存在。有C羅，就有梅西；有費(fèi)德勒，就有納達(dá)爾；有美團(tuán)，就有餓了麼；有摩拜，就有小黃車。暫且不論結(jié)局如何，畢竟OS是受到很多因素的影響和限制的，單看發(fā)展歷程，在目不暇接的往來(lái)交錯(cuò)中，總有很多令人印象深刻的記憶，讓人不忍抹去，就如同芝加哥黃昏中穿梭過(guò)往的車流，飛逝的光暈中，映射出的，正是這個(gè)時(shí)代的繁榮。而這繁榮是真實(shí)的，還是泡沫，仁智各見(jiàn)。
Strategic thinking，我想，是大家這幾年最常聽(tīng)見(jiàn)的詞匯，而在免疫治療領(lǐng)域，特別是肺癌領(lǐng)域，這個(gè)詞的含義一直被MSD和BMS這兩大玩家很好的詮釋著，后期不斷加入的各個(gè)選手，也都用自己的方式，不斷為這個(gè)故事增加著戲碼。
先來(lái)回顧一下免疫治療的歷史：
1992：日本科學(xué)家Honjo Tasuku發(fā)現(xiàn)PD-1受體
2005：Ono（小野制藥） 與 Medarex合作開(kāi)發(fā)PD-1項(xiàng)目
2009：BMS 收購(gòu)Medarex 獲得PD-1項(xiàng)目；同年，默沙東收購(gòu)Schering Plough 獲得PD-1項(xiàng)目
2014：BMS 的 Opdivo 獲批上市；同年，默沙東 的 Keytruda 獲批上市
2016：羅氏 （基因泰克）的Tecentriq 獲批上市
2017：默克&輝瑞 聯(lián)合開(kāi)發(fā)的 Bavencio 獲批上市；阿斯利康 的 Imfinzi 獲批上市
從2011年開(kāi)始到現(xiàn)在，兩家公司除了最新研究結(jié)果的不斷發(fā)表，市場(chǎng)策略的分秒較量，在專利歸屬層面，還燃燒著一團(tuán)熊熊的地火，照亮了整個(gè)免疫戰(zhàn)場(chǎng)。盡管兩種anti-PD-1藥物在2014年才上市，MSD和BMS在該領(lǐng)域的全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)爭(zhēng)奪戰(zhàn)在2011年就已經(jīng)打響，戰(zhàn)火一直從德國(guó)慕尼黑的歐洲專利局總部燒到美國(guó)德拉瓦州聯(lián)邦地方法院，結(jié)果是大家已經(jīng)知道的了，2017年1月消息爆出：MSD在PD-1專利戰(zhàn)中敗北，需要賠付BMS數(shù)十億美元的銷售分成。2017年8月，BMS更是再接再厲，直接把免疫平臺(tái)上的其余所有玩家都送上了被告席，指出Genentech，Astrazeneca，Serono，Merck和Pfizer的研發(fā)生產(chǎn)行為構(gòu)成故意侵權(quán)，但同時(shí)并沒(méi)有要求法院頒布禁令禁止這些廠家繼續(xù)在美國(guó)生產(chǎn)和銷售各自的產(chǎn)品，只是要求各個(gè)廠家賠償自己的損失。個(gè)中曲直，難以辯爭(zhēng)，權(quán)且作為整個(gè)故事中的一段插曲，在此不做評(píng)述。今天，不聊屁股的事兒，就聊涼粉兒。
早在2014年6月，BMS的當(dāng)家花旦nivolumab 就得到了歐盟上市許可，7月獲得了日本上市許可，可到了12月，才獲得美國(guó)本土的上市許可；而MSD的明星產(chǎn)品 pembrolizumab, 則是在2014年9月就獲得了美國(guó)本土的上市許可。也就是說(shuō)：Nivo是全球第一個(gè)獲批上市的anti-PD-1藥物，而Pembro則是美國(guó)第一個(gè)上市的anti-PD-1藥物。
為什么Nivo最先在歐盟和日本上市，而非美國(guó)本土呢？早在1992年，日本京都大學(xué)的本庶佑（honjo tatsuku）教授及其團(tuán)隊(duì)便鑒定出了PD-1基因，并在1999-2002年間陸續(xù)發(fā)表多篇文章，闡述PD-1的免疫機(jī)制。之后，日本小野公司和美國(guó)生物技術(shù)公司Medarex 與其團(tuán)隊(duì)共同合作，于2006年6月開(kāi)發(fā)出了第一款anti-PD-1藥物，就是現(xiàn)在的nivolumab，商品名--Opdivo，并在FDA申請(qǐng)新藥，同時(shí)開(kāi)始申請(qǐng)多個(gè)實(shí)體瘤種的臨床試驗(yàn)。
2009年，Medarex公司被BMS收購(gòu)，臨床試驗(yàn)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)及藥品專利隨之轉(zhuǎn)讓；同樣以PD-1作為靶標(biāo)的Pembrolizumab則是由Gregory Carven博士所帶領(lǐng)的MSD團(tuán)隊(duì)所獨(dú)立研發(fā)，并由MSD自行完成上市審批。
因?yàn)樵诿绹?guó)提前上市，MSD占盡先機(jī)。為了扭轉(zhuǎn)局面，BMS改變了策略，既然開(kāi)局不利，在局部的爭(zhēng)奪中未占得先手，干脆造成野火燎原之勢(shì)，在更廣闊的領(lǐng)域進(jìn)行角逐，率先將產(chǎn)品適應(yīng)癥同時(shí)推向肺癌以外的其他瘤種---黑色素瘤，腎癌，膀胱癌，頭頸部癌等等；MSD隨后仿效，但市場(chǎng)份額已開(kāi)始落后于對(duì)手。
就在BMS為自己扭轉(zhuǎn)乾坤的策略稍感寬慰時(shí)候，MSD卻突發(fā)強(qiáng)手-----2016年的ESMO中，KEYNOTE-024的陽(yáng)性結(jié)果發(fā)布，直接將KYTRUDA的適應(yīng)證推至一線，盡管適宜人群僅僅是PD-L1表達(dá)大于50%的這部分，但仍然給了整個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域傳遞了強(qiáng)有力的聲音：免疫治療已經(jīng)開(kāi)始改變整個(gè)肺癌領(lǐng)域的格局，隨后2017年第二版的NCCN指南也隨之改寫，將KYTRUDA直接寫進(jìn)了肺癌的一線治療選擇，MSD的股價(jià)和市值也隨之飆升。
值得一提的是，正當(dāng)MSD躊躇滿志的準(zhǔn)備和BMS一較高下，在腹地縱深打一場(chǎng)殲滅戰(zhàn)的時(shí)候，BMS劍走偏鋒，在2017年初，突然宣布放棄免疫聯(lián)合免疫一線治療肺癌的快速審批申請(qǐng)。表面上看，MSD在多年來(lái)的爭(zhēng)斗中重新斬獲了先機(jī)，而且還在進(jìn)一步擴(kuò)大優(yōu)勢(shì)，但總給人一種“山雨欲來(lái)風(fēng)滿樓”的感覺(jué)，似乎還有故事，沒(méi)那么簡(jiǎn)單。
相比于KEYNOTE-024，同時(shí)發(fā)布的CHECKMATE-026可謂是一步緩手，但卻不至于影響B(tài)MS的整個(gè)布局。果然，在2017年的AACR上，BMS重新落子，高調(diào)推出TMB作為Bio-marker的理念，研究結(jié)果顯示：TMB高表達(dá)的患者可以從nivolumab中獲益，PFS可達(dá)9.7個(gè)月，不僅將CM-026的數(shù)據(jù)變廢為寶，搬回一城，峰回路轉(zhuǎn)的同時(shí)還為后續(xù)公布的聯(lián)合治療Checkmate-227埋下伏筆。
在刀槍飛舞，硝煙彌漫的間歇，其他公司的聲音一直顯得不那么響亮，但從2015-2017，羅氏的Atezolizumab的研究就像其名字一樣，POPLAR--白楊樹(shù)，BIRCH--白樺樹(shù)， OAK---橡樹(shù)，其實(shí)都在默默的生長(zhǎng)著，就像一首抒情詩(shī)：你是否在意我，我不知道，因?yàn)槲抑幌蛲^頂?shù)年?yáng)光。在2016年底，Tecentriq也成功入圍肺癌免疫治療，成為第三個(gè)玩家。之后，Pfizer的Avelumab和AZ的durvalumab也相繼獲批尿路上皮癌的治療適應(yīng)癥，至此，戰(zhàn)國(guó)五霸的雛形終于形成，但免疫治療的焦點(diǎn)始終在BMS和MSD之間。
爭(zhēng)奪逐漸進(jìn)入中盤，免疫療法特別是PD-(L)1療法給腫瘤治療帶來(lái)了希望，各大藥企不僅極力發(fā)展自身的免疫療法，還將組合療法看作一個(gè)重要的陣地。目前正在進(jìn)行的PD-(L)1臨床組合療法研究中，參與聯(lián)用的主要包括其他腫瘤免疫療法、CAR-T產(chǎn)品、化療藥物、小分子抑制劑、癌癥疫苗等。首當(dāng)其沖的，就是和TMB在2017年AACR一齊躥紅的IDO inhibitor。
2017年3月，MSD和Incyte干脆一口氣公布了關(guān)于 Keytruda (PD-1 inhibitor) 和 epacadostat (IDO inhibitor) 的7項(xiàng)臨床研究計(jì)劃，沒(méi)錯(cuò)，是7項(xiàng)，而且均為III期研究，涉及黑色素瘤 (1項(xiàng))，非小細(xì)胞肺癌一線（2項(xiàng)），膀胱癌（2項(xiàng)），腎細(xì)胞癌（1項(xiàng)），頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（1項(xiàng)）。緊接著，BMS也和Incyte聯(lián)合宣布，Opdivo+epacadostat一線治療NSCLC和頭頸部癌的臨床研究相繼進(jìn)入III期，同時(shí)決定將原有的后線聯(lián)合治療黑色素瘤的研究也推進(jìn)至III期。
與此同時(shí)，另外一家IDO抑制劑---indoximod的研發(fā)公司---NewlinkGenetics在2017年4月也放出消息：indoximod聯(lián)合Keytruda治療晚期黑色素的一項(xiàng)II期研究結(jié)果顯示：相比于Keytruda單藥治療，聯(lián)合治療可將ORR從33%提升至52%，如果除去預(yù)后不佳的幾例眼部黑色素瘤的患者，ORR可升至59%。雖然是II期研究，但這一數(shù)據(jù)同樣給人不小的沖擊。受此影響，另外幾家擁有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的公司：羅氏、阿斯利康、輝瑞也都有和IDO抑制劑聯(lián)合的戰(zhàn)略計(jì)劃。
在ESMO2017大會(huì)上，Incyte曾宣布了Keytruda與Epacadostat的聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的I/II期臨床研究ECHO-202/KEYNOTE-037的積極結(jié)果，所有患者（包括初治和經(jīng)治患者）的客觀緩解率達(dá)到56%、完全緩解率14%、部分緩解41%、疾病穩(wěn)定率16%、疾病控制率71%。
轉(zhuǎn)眼間，戊戌已至，如果按照ECHO-202/KEYNOTE-037優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)發(fā)展，Keytruda與Epacadostat聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的潛在能力將超過(guò)BMS的PD-L藥物Opdivo和CTLA4藥物Yervoy，然而備受關(guān)注的III期臨床試驗(yàn)ECHO-301/KEYNOTE-252卻慘遭滑鐵盧！II期研究的鮮美氣味并未轉(zhuǎn)化為III期研究的順滑口感。
2018年4月6日，就在ELCC的前夕，Merck和Incyte聯(lián)合發(fā)表聲明遺憾地表示，其合作開(kāi)展的PD-1/IDO1組合療法，即Keytruda/Epacadostat，雖然其安全性數(shù)據(jù)與前期的臨床研究保持一致，但這項(xiàng)III期臨床研究未能達(dá)到雙重主要終點(diǎn)的任何一個(gè)，臨床試驗(yàn)被提前停止。當(dāng)天不僅Incyte的股價(jià)下滑23%，作為Incyte競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Newlink的股價(jià)更下大跌44%。使得NewLink不得不在當(dāng)日發(fā)表聲明進(jìn)行救場(chǎng)，講到其IDO抑制劑Indoximod具有不同的作用機(jī)制，從而對(duì)患者具有臨床上的改善，同時(shí)還表示已經(jīng)有數(shù)據(jù)顯示Indoximod具有使患者受益的潛力，這些臨床數(shù)據(jù)也在2018年AACR會(huì)議上進(jìn)行公布，希望人們不要對(duì)IDO領(lǐng)域失去信心。
相比于IDO抑制劑，聯(lián)合傳統(tǒng)治療的模式順利得多。
首先，2017年5月，在首次公布KEYNOTE-021G 研究結(jié)果的半年之后，免疫治療再起波瀾，Pembrolizumab聯(lián)合化療的肺癌一線適應(yīng)癥獲得FDA快速批準(zhǔn)，而在今年的AACR, Keynote-189的數(shù)據(jù)公布，無(wú)進(jìn)展生存期方面：聯(lián)合治療組高達(dá)8.8個(gè)月，而單獨(dú)化療組只有4.9個(gè)月，這意味著聯(lián)合治療組可以降低48%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。值得一提的是：不管PD-L1高表達(dá)還是低表達(dá)，聯(lián)合治療組的患者的生存期都明顯延長(zhǎng)。MSD再次馬力全開(kāi)，一騎絕塵。
一個(gè)月后，F(xiàn)DA再次拋下一塊巨石：PD-1抗體Keytruda（Pembrolizumab）成為首款獲批用以治療“攜帶微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（dMMR）”的實(shí)體腫瘤的藥物。很多惡性程度極高的腫瘤，盡管腫瘤的突變負(fù)荷很高，但是因?yàn)闄z測(cè)不到很高的PD-L1表達(dá)，T細(xì)胞浸潤(rùn)范圍和程度也無(wú)法衡量，在這種情況下，如能依據(jù)MSI-H或者dMMR的檢測(cè)結(jié)果無(wú)疑為腫瘤治療開(kāi)啟了另外一條途徑。免疫治療在biomarker的探索上，又進(jìn)一步。
隨后，BMS亦步亦趨，在2017年7月，迅速公布了Checkpoint-142的結(jié)果，并在Lancet-Oncol全文發(fā)表文章，之后nivolumab獲批dMMR或MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的后線治療。
2017年的ESMO,沉默許久的durvalumab終于爆發(fā)了，PACIFIC以海嘯之名席卷伊比利亞半島，20年來(lái)，III期不可切除的NSCLC同步放化療之后的治療模式，終于有了循證醫(yī)學(xué)的支持。16.8個(gè)月對(duì)5.6個(gè)月的PFS，讓人們看到了免疫治療的另一面巨大的魅力。
2017年9月，幾乎在同一個(gè)周末，MSD和BMS先后獲批晚期胃癌治療適應(yīng)癥，BMS還獲得經(jīng)索拉菲尼治療后進(jìn)展的晚期肝癌適應(yīng)癥，留給實(shí)體瘤的時(shí)間也許還有很多，但探索的腳步從未停歇。
2017年11月，IMpower150研究結(jié)果公布，雖然只是8.3個(gè)月對(duì)6.8個(gè)月的數(shù)值，但除了聯(lián)合治療的模式得到初步肯定外，另一個(gè)重要的結(jié)果就是，Teff作為一個(gè)新的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)入人們的視野。而在今年的AACR，多個(gè)亞組分析的結(jié)果進(jìn)一步顯示，免疫聯(lián)合抗血管生成，再聯(lián)合化療，可以作為肺癌治療的一線選擇。
還記得剛才提到的BMS的伏筆嗎？2018年2月，包袱抖開(kāi)，checkmate-227成功突圍，成為首個(gè)展示一線免疫聯(lián)合免疫治療可能性的研究，而殺手锏，還是TMB, 這回選的cut-off值是10 mut/Mb。拋開(kāi)化療，1年的OS率為67&，而之后的生存曲線幾乎拉直，讓人們看到了長(zhǎng)期生存的曙光。
至此，在肺癌領(lǐng)域，免疫聯(lián)合放療，化療，抗血管生成都有了歸屬，免疫聯(lián)合免疫的治療，也終于在這個(gè)春天看到了希望。無(wú)論聯(lián)合的是哪一種治療，選對(duì)正確的人群，才有對(duì)癥下藥的機(jī)會(huì)。就像你點(diǎn)了一份外賣，哪家送來(lái)的又及時(shí)又好吃，才能得到好評(píng)，長(zhǎng)久立足于市場(chǎng)。
目前為止，除了具有明確靶點(diǎn)的驅(qū)動(dòng)基因的肺癌治療，免疫治療在其他領(lǐng)域幾乎均有涉足，可謂席卷，PD-1/PD-L1抑制劑2017年的全球市場(chǎng)份額已超過(guò)100億美元，并且到2025年將以23.4%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)峰值能達(dá)到350億美元，龐大的市場(chǎng)引發(fā)了國(guó)內(nèi)外大小企業(yè)激烈的爭(zhēng)奪戰(zhàn)。PD-1/PD-L總的市場(chǎng)容量非常大。根據(jù)FiercePharma前不久發(fā)布的2022年腫瘤藥TOP15預(yù)測(cè)，Opdivo、Keytruda、Tecentriq將分別位居第2，4，6位，均是銷售額超過(guò)50億美元的“吸金能手”。
Opdivo已于2017年11月2日提交了中國(guó)上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)今年上半年能夠獲批；Keytruda則于2018年2月11月提交了中國(guó)上市申請(qǐng)，極有可能成為第二款在國(guó)內(nèi)上市的PD-(L)1單抗，預(yù)計(jì)2018Q3獲批。
國(guó)內(nèi)企業(yè)雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進(jìn)行布局，眾多資本涌入PD-(L)1單抗，能夠從中獲勝的企業(yè)終究是少數(shù)，泡沫已經(jīng)逐漸形成。
目前進(jìn)度相對(duì)領(lǐng)先的是君實(shí)生物，2018年3月9日，君實(shí)生物宣布JS001的新藥上市申請(qǐng)獲CDE正式受理，適應(yīng)癥為黑色素瘤。JS001是國(guó)內(nèi)企業(yè)首個(gè)獲得CFDA 臨床試驗(yàn)批件的PD-1單抗，目前正與國(guó)內(nèi)多家臨床中心開(kāi)展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余個(gè)適應(yīng)癥I~III 期臨床試驗(yàn)。恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的PD-1單抗產(chǎn)品處于III期試驗(yàn)階段，適應(yīng)癥均為非小細(xì)胞肺癌、食道癌和肝細(xì)胞癌。
信達(dá)生物的信迪單抗注射液(PD-1單抗)上市申請(qǐng)已于2018年3月被撤回。自2016年1月25日CDE承辦信達(dá)生物提交的臨床申請(qǐng)之后，2016年8月17日該品種獲批臨床，項(xiàng)目名稱為IBI308。截至2017年12月13日，信迪單抗注射液進(jìn)入特殊品種審評(píng)通道之后，從提交臨床申請(qǐng)到提交上市申請(qǐng)，前后共用了23個(gè)月。進(jìn)展快而被懷疑臨床質(zhì)量問(wèn)題。
恒瑞的PD-1單抗SHR-1210，是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的PD-(L)1單抗，而根據(jù)麥肯錫的估算，恒瑞醫(yī)藥的PD-1產(chǎn)品有望在2019年上市，成為國(guó)產(chǎn)品牌No.1。但是，2018年2月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開(kāi)發(fā)PD-1 單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議，而Incyte在2017年10月又以9億美元從MacroGenis引進(jìn)了另一款PD-1單抗藥物MGA012所有適應(yīng)癥的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)權(quán)利。目前恒瑞的camrelizumab在國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)在2017年ASCO上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應(yīng)情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤癥狀?？梢?jiàn)，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)的臨床開(kāi)發(fā)之路都遇到不同程度的阻礙，原研之路雖然光榮，但的確是布滿了荊棘。
從2016年ESMO,一直到剛剛結(jié)束的2018 AACR，免疫治療的大勢(shì)已經(jīng)展開(kāi)，并愈演愈烈，從開(kāi)局謀篇的策劃階段，已經(jīng)逐漸步入廝殺的中盤，參與其中的選手，都面臨一著不慎，滿盤皆輸?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。資本市場(chǎng)的起起伏伏，臨床實(shí)踐的磕磕絆絆，都是各家企業(yè)需要預(yù)想和克服的重重障礙，而對(duì)于國(guó)內(nèi)原研藥企，雖然占天時(shí)地利之便，想要站著掙錢，也絕非易事，道阻且長(zhǎng)，且行且珍惜。
有詩(shī)云：
論形勢(shì)，兩相當(dāng)。分彼此，各參商。
纏斗中，均祭出百計(jì)千方。
傲人數(shù)據(jù)紛呈現(xiàn)，同步解讀見(jiàn)文章。
看格局，實(shí)難辨楚弱秦強(qiáng)。
觀藥企，如雁行。排座次，競(jìng)稱王。
嘆英雄，勤勛立業(yè)類枰場(chǎng)。
運(yùn)籌帷幄任馳騁，得志縱橫莫囂張。
頃刻間，瓊樓玉宇變?；?。
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